แท็บเล็ต Opiorphin

Opiorphin เป็นเปปไทด์โมเลกุลขนาดเล็กเชิงเส้นที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 5 ชนิด โดยมีสารตกค้างที่มีขั้วและไม่ชอบน้ำสลับกัน ทำให้มีความสามารถในการละลายน้ำได้ดี ความสามารถในการซึมผ่านของเนื้อเยื่อสูง และมีความจำเพาะในการยับยั้งเอนไซม์ที่แข็งแกร่ง เนื่องจากเป็นเปปไทด์ที่ออกฤทธิ์ภายนอก โดยส่วนใหญ่จะถูกเข้ารหัสโดยยีน PROL1 และ hSMR3A/B และแสดงออกในพื้นที่สำคัญ เช่น ต่อมน้ำลาย (ต่อมใต้ผิวหนัง/ต่อมหูติด ความเข้มข้น 1-5 μ M) น้ำไขสันหลัง เลือด เยื่อบุหลอดเลือด ไฮโปทาลามัส ต่อมใต้สมอง ต่อมหมวกไต และสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก มันเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยหลักที่เชื่อมต่อเครือข่ายเนื้องอกของระบบประสาทและหลอดเลือดและหัวใจ

การยับยั้ง NEP: NEP คือเปปทิเดสที่ขึ้นกับไอออนสังกะสีบนพื้นผิวเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งมีการกระจายอย่างกว้างขวางในเซลล์บุผนังหลอดเลือด กล้ามเนื้อเรียบ และเซลล์เนื้องอก ซึ่งมีหน้าที่ในการย่อยสลายเอนเคฟาลิน, สาร P, เปปไทด์ในลำไส้ที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด (VIP) และเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับยีนแคลซิโทนิน (CGRP) Opiorphin ยับยั้ง NEP ที่ IC ₅ ₀ ที่ 33 μ M ซึ่งขัดขวางการย่อยสลายของเปปไทด์ที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดเหล่านี้ และยืดอายุการใช้งานครึ่ง-ของเปปไทด์ (2-5 นาทีเป็นมากกว่า 30 นาที)
การยับยั้ง APN: APN เป็นสมาชิกของกลุ่มอะมิโนเพปทิเดส ซึ่งกระจายอยู่ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด เซลล์ภูมิคุ้มกัน และเซลล์เนื้องอก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มันจะสลายกรดอะมิโนปลาย N- ของเอนเคฟาลิน, แอนจิโอเทนซิน II และเคโมไคน์ Opiorphin ยับยั้ง APN ด้วย IC ₅ ₀ ที่ 65 μ M ซึ่งทำให้เปปไทด์ที่ออกฤทธิ์ภายนอกมีความเสถียรยิ่งขึ้น และขยายการควบคุมหลอดเลือดและสัญญาณต่อต้าน-

Opiorphin ไม่ได้จับกับตัวรับฝิ่นโดยตรง แต่กระตุ้นการทำงานของตัวรับฝิ่น μ/δ/κ - แทน ผ่านการยับยั้งแบบคู่ของ NEP/APN → การกระตุ้นเอ็นเคฟาลินจากภายนอก → การกระตุ้น ขณะเดียวกันก็ควบคุมวิถีทาง เช่น NO, cAMP, MAPK, NF - κ B, VEGF ซึ่งก่อให้เกิดเครือข่ายกำกับดูแลแบบคู่ของ "ขึ้นอยู่กับตัวรับฝิ่น+อิสระ" ซึ่งครอบคลุมฟังก์ชันหลักสามประการของ การขยายตัวของหลอดเลือด การปราบปรามของเนื้องอก และการควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน

วิถีทางที่ขึ้นกับตัวรับฝิ่น: เอนเคฟาลินกระตุ้นการทำงานของตัวรับ μ/δ - ที่บุผนังหลอดเลือด/กล้ามเนื้อเรียบอย่างต่อเนื่อง → ส่งเสริมการปลดปล่อย NO, ลด Ca ² ⁺ ในเซลล์, เปิดใช้งานช่อง KATP → การขยายตัวของหลอดเลือด; เปิดใช้งานตัวรับแคปปาเซลล์เนื้องอก/ภูมิคุ้มกัน → ยับยั้ง VEGF ลดการแพร่กระจาย และเพิ่มภูมิคุ้มกัน
วิถีทางที่ไม่ใช่ฝิ่น: ยับยั้ง NEP/APN โดยตรง → ลดการผลิตแอนจิโอเทนซิน II, ขัดขวางการย่อยสลายของเคมีบำบัด, ยับยั้งการปล่อยไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ → ปรับปรุงการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือด, ยับยั้งการแพร่กระจายของเนื้องอก และบรรเทาสภาพแวดล้อมจุลภาคที่มีการอักเสบ

ฤทธิ์ขยายหลอดเลือดของแท็บเล็ตโอปิร์ฟินเป็นเนื้อเยื่อ-เฉพาะเจาะจง (โดยเฉพาะอย่างยิ่งการขยายหลอดเลือดเล็กส่วนปลาย/อวัยวะภายใน หลอดเลือดแดงโคโรนารี และหลอดเลือดแดงในปอด) ปริมาณ-ขึ้นอยู่กับ และยาวนาน- (2-3 ชั่วโมง) โดยมีกลไกหลักครอบคลุมสี่มิติ: การขยายตัวของหลอดเลือดที่ขึ้นกับเยื่อบุผนังหลอดเลือด การขยายหลอดเลือดของกล้ามเนื้อเรียบโดยตรง การควบคุมระบบประสาท และการยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน

การผ่อนคลายที่ขึ้นกับเยื่อบุผนังหลอดเลือด (แกนกลาง): Opiorphin → การยับยั้ง NEP/APN → การเพิ่มประสิทธิภาพของเอนเคฟาลิน → การกระตุ้นการทำงานของ endothelial μ/δ - ตัวรับฝิ่น → การเปิดใช้งาน eNOS, การส่งเสริมการสังเคราะห์และการปล่อย NO → การแพร่กระจายของ NO ไปยังกล้ามเนื้อเรียบ → การกระตุ้นของ guanylate cyclase → เพิ่มขึ้นใน cGMP → ในเซลล์ Ca ² ⁺ การไหลออก, การผ่อนคลายกล้ามเนื้อเรียบ → การขยายตัวของหลอดเลือด; NO ยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือด การเพิ่มจำนวนกล้ามเนื้อเรียบ การตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือด และปกป้องเอ็นโดทีเลียมของหลอดเลือดไปพร้อมๆ กัน
การผ่อนคลายกล้ามเนื้อเรียบโดยตรง: Opiorphin ยับยั้งกล้ามเนื้อเรียบโดยตรง L-type Ca ² ⁺ channel → ลด Ca ² ⁺ การไหลเข้า; การเปิดใช้งานช่อง KATP → K ⁺ efflux → ไฮเปอร์โพลาไรซ์ของเยื่อหุ้มเซลล์ → การยับยั้งการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบและการขยายตัวของหลอดเลือด ผลกระทบนี้ไม่ได้ขึ้นอยู่กับเอ็นโดทีเลียมแต่ยังคงมีประสิทธิภาพในการกำจัดเอ็นโดทีเลียมออกจากหลอดเลือด

การปรับระบบประสาทและการผ่อนคลาย: การยับยั้ง NEP → การสะสมของ CGRP และ VIP → การกระตุ้นปลายประสาทรอบหลอดเลือด → การปลดปล่อยยีนแคลซิโทนิน-เปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับเปปไทด์และเปปไทด์ในลำไส้ที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด → การขยายตัวของหลอดเลือด พร้อมกันยับยั้งการทำงานมากเกินไปที่เห็นอกเห็นใจ → ลดการปล่อย norepinephrine → ลดเสียงของหลอดเลือด
การยับยั้งระบบ renin angiotensin (RAS): การยับยั้ง APN → การย่อยสลายที่เพิ่มขึ้นและการผลิตแอนจิโอเทนซินที่ลดลง Ⅱ → การปิดกั้นการกระตุ้นการทำงานของตัวรับ AT1 → การยับยั้งการหดตัวของหลอดเลือด การลดการหลั่งของอัลโดสเตอโรน การปรับปรุงการกักเก็บน้ำและโซเดียม → ลดความดันโลหิตและการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือด

ผลของการขยายหลอดเลือดของ Opiorphin มีประโยชน์หลักในการควบคุมทางสรีรวิทยา โรคขาดเลือด ความดันโลหิตสูง และการไหลเวียนของเลือดขนาดเล็กของเนื้องอก โดยมีค่าการขยายตัวของหลอดเลือดเฉียบพลันเป็นสามเท่า การป้องกันหลอดเลือดในระยะยาว- และการเพิ่มประสิทธิภาพการไหลเวียนของเลือดในระดับจุลภาค
การขยายหลอดเลือดส่วนปลาย: ปรับปรุงจุลภาคของแขนขา, บรรเทากลไกการขาดเลือด: จัดลำดับความสำคัญของการขยายตัวของผิวหนัง, กล้ามเนื้อ และหลอดเลือดแดงเล็ก/เส้นเลือดฝอยในแขนขา → ลดความต้านทานต่ออุปกรณ์ต่อพ่วง, เพิ่มการไหลเวียนของเลือดที่แขนขา และปรับปรุงการจัดหาออกซิเจนของเนื้อเยื่อ

ยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือด การเกาะตัวของเม็ดเลือดแดง ลดความหนืดของเลือด และป้องกันการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน ผลการรักษา: แบบจำลองการขาดเลือดของแขนขาหลังของหนู, Opiorphin (10 ไมโครกรัม/กก., ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง, วันละครั้ง, 2 สัปดาห์) → การไหลเวียนของเลือดที่แขนขาหลังเพิ่มขึ้น 80%, ความหนาแน่นของเส้นเลือดฝอยเพิ่มขึ้น 50% และอัตราการตายของเนื้อเยื่อขาดเลือดลดลง 60%; สามารถปรับปรุงการขาดเลือดแขนขาของโรคเบาหวาน โรค Raynaud และโรคหลอดเลือดแข็งตัวได้อย่างมีนัยสำคัญ

การขยายหลอดเลือดหัวใจ/ปอด: ปกป้องกล้ามเนื้อหัวใจ, ปรับปรุงกลไกการไหลเวียนของปอด: ขยายหลอดเลือดหัวใจขนาดเล็ก → เพิ่มการไหลเวียนของเลือดในกล้ามเนื้อหัวใจ, เพิ่มปริมาณออกซิเจนในกล้ามเนื้อหัวใจ, บรรเทาภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด; ขยายหลอดเลือดแดงในปอด → ลดความดันหลอดเลือดแดงในปอด บรรเทาภาระหัวใจด้านขวา และปรับปรุงการไหลเวียนของปอด ยับยั้งการตายของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ บรรเทาอาการพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ → ป้องกันการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ ผลการรักษา: แบบจำลองกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดในหนู-การกลับคืนสู่สภาพเดิม, Opiorphin (5 μ g/kg, การฉีดเข้าเส้นเลือดดำ) → ลดพื้นที่ของกล้ามเนื้อหัวใจตายลง 40%, เอนไซม์ของกล้ามเนื้อหัวใจตาย (CK-MB, LDH) ลง 50% และอุบัติการณ์ของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ 70%; มีคุณค่าทางการรักษาสำหรับโรคหลอดเลือดหัวใจ โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ และความดันโลหิตสูงในปอด

การขยายหลอดเลือดในอวัยวะภายใน: ช่วยเพิ่มการไหลเวียนของจุลภาคในตับ ไต และลำไส้ ปกป้องกลไกของอวัยวะ: ขยายหลอดเลือดขนาดเล็กในตับ ไต และลำไส้ → เพิ่มการไหลเวียนของเลือดในอวัยวะ ปรับปรุงการกำจัดของเสียจากการเผาผลาญ และปกป้องการทำงานของอวัยวะ ยับยั้งการเกิดพังผืดของไตและความเสียหายของเยื่อเมือกในลำไส้ → บรรเทาความเสียหายทางพยาธิสภาพของอวัยวะ ผลการรักษา: แบบจำลองการขาดเลือดของไตในหนู, Opiorphin →การไหลเวียนของเลือดในไตเพิ่มขึ้น 60%, ครีเอตินีนในเลือด/ยูเรียไนโตรเจนลดลง 40% และอัตราการตายของเนื้อร้ายในท่อไตลดลง 50%; มันมีผลการปรับปรุงเสริมในตับและไตขาดเลือด, โรคตับแข็งและอาการลำไส้แปรปรวน

การควบคุมจุลภาคของเนื้องอก: "ทำให้หลอดเลือดเป็นปกติ" และเพิ่มกลไกการไหลเวียนของเลือดด้วยเคมีบำบัด: โอปิออร์ฟินขนาดต่ำสามารถ "ทำให้" หลอดเลือดของเนื้องอกผิดปกติได้ "เป็นปกติ" (ลดอาการบิดเบี้ยว ลดการซึมผ่าน ปรับปรุงการไหลเวียนของเลือด) → เพิ่มการไหลเวียนของยาเคมีบำบัด ลดการแพร่กระจายของยา และปรับปรุงประสิทธิภาพของเคมีบำบัด ปริมาณที่สูงจะยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเนื้องอก ลดปริมาณเลือด และยับยั้งการเติบโตของเนื้องอก ผลการรักษา: แบบจำลองมะเร็งปอดของลูอิสในหนูทดลอง ยา Opiorphin+cisplatin ในขนาดต่ำ- → ความเข้มข้นของยาสำหรับเนื้องอกเพิ่มขึ้นสามเท่า ปริมาตรของเนื้องอกลดลง 70% (ซิสพลาตินเพียงอย่างเดียว 40%) และอัตราการแพร่กระจายของปอดลดลง 60%