จีแอลพี แท็บเล็ต

การสังเคราะห์เปปไทด์จำเป็นต้องใช้กรดอะมิโนประเภท L- ที่มีความบริสุทธิ์สูง- (มากกว่าหรือเท่ากับ 99%) ซึ่งในบรรดากรดอะมิโนที่ไม่ใช่ตามธรรมชาติ (เช่น กรดอัลฟา อะมิโนไอโซบิวทีริก) จะสามารถเพิ่มความต้านทานของยาต่อการไฮโดรไลซิสของเอนไซม์ได้ นอกจากนี้ จำเป็นต้องใช้กลุ่มป้องกัน (เช่น Fmoc, Boc) ในระหว่างกระบวนการสังเคราะห์เพื่อปกป้องสายโซ่ข้างกรดอะมิโนและป้องกันไม่ให้เกิดปฏิกิริยาข้างเคียง การกำจัดกลุ่มป้องกันต้องมีการควบคุมเงื่อนไขอย่างเข้มงวด (เช่น TFA/TIS/H ₂ O การแตกแยกของกรดผสม) เพื่อรับรองความสมบูรณ์ของสายโซ่โพลีเปปไทด์

สายโซ่ข้างกรดไขมันเป็นกุญแจสำคัญในการยืด-ชีวิตของยา GLP-1 ตัวออกไป สายโซ่ด้านข้างไดอะซิด C18 ของเซมากลูไทด์เชื่อมโยงโควาเลนต์กับสายโซ่หลัก ช่วยเพิ่มความสามารถในการไม่ชอบน้ำของโมเลกุล และส่งเสริมการจับกับอัลบูมินในพลาสมา ซึ่งช่วยลดการกรองของไต การสังเคราะห์สายด้านข้างของกรดไขมันต้องใช้วัตถุดิบที่มีความบริสุทธิ์สูง (มากกว่าหรือเท่ากับ 98%) และต้องควบคุมความยาวและความอิ่มตัวของสายโซ่เพื่อให้มั่นใจถึงความเสถียรในการเผาผลาญยา

ยา GLP แบบรับประทาน-1 จำเป็นต้องเอาชนะค่า pH ต่ำและสภาพแวดล้อมของเอนไซม์ในระบบทางเดินอาหาร และการใช้ยาเพิ่มการดูดซึม (เช่น SNAC) เป็นสิ่งสำคัญ SNAC (โซเดียม N - (8- [2-ไฮดรอกซีเบนโซอิล] - อะมิโน) ออคทาโนเอต) เพิ่มค่า pH ในกระเพาะอาหารเฉพาะที่ ลดการย่อยสลายของเปปไทด์ด้วยโปรตีเอสในกระเพาะอาหาร และส่งเสริมการขนส่งยาข้ามเซลล์ ความบริสุทธิ์จะต้องมากกว่าหรือเท่ากับ 99% และจำเป็นต้องควบคุมการกระจายขนาดอนุภาคเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการดูดซับ

ปัจจุบัน ยา GLP-1 แบบรับประทานส่วนใหญ่เป็นเปปไทด์ที่ต้องการสารเพิ่มประสิทธิภาพการดูดซึมเพื่อเพิ่มการดูดซึม การพัฒนาตัวเร่งปฏิกิริยาโมเลกุลขนาดเล็กสามารถเอาชนะข้อจำกัดนี้ได้โดยการดูดซึมทางปากโดยตรง ลดความซับซ้อนของกระบวนการผลิต และลดต้นทุน ตัวอย่างเช่น Orforglipron ของ Eli Lilly ได้เข้าสู่การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 และแสดงให้เห็นว่าสามารถลดน้ำตาลในเลือดและน้ำหนักตัวได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อรับประทานวันละครั้ง

ตัวเร่งปฏิกิริยาแบบคู่หรือสามตัวของ GLP-1 และตัวรับ เช่น GIP และ GCGR สามารถควบคุมการเผาผลาญแบบเสริมฤทธิ์กันและเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา ในฐานะ GLP-1/GIP dual agonist ตัวแรกของโลก Tilpotide มีผลในการลดน้ำหนักได้ดีกว่ายาเป้าหมายเดี่ยว การผลิตยาหลายเป้าหมายในอนาคตจำเป็นต้องมีการปรับกระบวนการสังเคราะห์และการทำให้บริสุทธิ์ของสายโซ่โพลีเปปไทด์ให้เหมาะสมเพื่อให้แน่ใจว่าการพับและการควบคุมตามสัดส่วนของแต่ละบริเวณที่ใช้งานอยู่นั้นถูกต้อง

GLP-1 แสดงให้เห็นถึงความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ โรคไตโรคเบาหวาน โรคไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NASH) โรคอัลไซเมอร์ และสาขาอื่นๆ ตัวอย่างเช่น เซมากลูไทด์สามารถลดความเสี่ยงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดได้ 26% และกระบวนการผลิตจำเป็นต้องเป็นไปตามข้อกำหนดด้านความบริสุทธิ์และความเสถียรที่สูงขึ้น เพื่อรองรับความต้องการการรักษาในระยะยาว

โหมดการผลิตแบบแบตช์แบบดั้งเดิมมีปัญหาเรื่องประสิทธิภาพต่ำและต้นทุนสูง เทคโนโลยีการผลิตแบบต่อเนื่อง (เช่น โครมาโทกราฟีแบบไหลต่อเนื่องและการอบแห้งแบบต่อเนื่อง) สามารถบรรลุการเชื่อมต่อที่ราบรื่นตั้งแต่วัตถุดิบไปจนถึงผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป ซึ่งช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพการผลิตได้อย่างมาก ตัวอย่างเช่น เทคโนโลยีการทำแห้งแบบพ่นฝอยจะรักษาการทำงานของโพลีเปปไทด์ผ่านการทำให้แห้งทันที โดยมีผลผลิตสูงและต้นทุนต่ำ และกลายเป็นกระแสหลักของการอบแห้งโพลีเปปไทด์