ซัลฟาดิมิดีนฉีด 100มล(Sodium Sulfonamide Injection 100ml) เป็นยาปฏิชีวนะซัลโฟนาไมด์ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการปฏิบัติทางคลินิกทางสัตวแพทย์ ยานี้เป็นของเหลวใสไม่มีสีหรือสีเหลืองเล็กน้อยซึ่งมีแนวโน้มที่จะเสื่อมสภาพเมื่อถูกแสงดังนั้นจึงต้องเก็บให้ห่างจากแสง ข้อมูลจำเพาะของบรรจุภัณฑ์มีความหลากหลาย รวมถึง 100 มล., 250 มล., 500 มล. และ 1,000 มล. เพื่อตอบสนองความต้องการในการรักษาที่แตกต่างกัน ในด้านสัตวแพทยศาสตร์ การฉีดซัลฟาเมทอกซาโซลโซเดียมถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคติดเชื้อในปศุสัตว์ เช่น วัว แกะ สุกร และสัตว์ปีก ตัวอย่างเช่น ในฟาร์มโคนม ยาสามารถถูกปล่อยลงสู่แม่น้ำใกล้เคียงได้โดยตรงโดยการล้างน้ำเสีย แต่ควรให้ความสนใจกับมลพิษที่อาจเกิดขึ้นกับสิ่งแวดล้อม นอกจากนี้ในการเลี้ยงปศุสัตว์และสัตว์ปีก ยานี้ยังใช้กันทั่วไปเพื่อป้องกันและรักษาโรคที่เกิดจากแบคทีเรียที่ละเอียดอ่อน
 |
 |
ซัลฟาดิมิดีน COA
ซัลฟาดิมิดีนฉีด 100มล(การฉีดซัลฟาเมทาซีน โซเดียม) เป็นยาปฏิชีวนะ-ในวงกว้าง ซึ่งเป็นของยาปฏิชีวนะซัลโฟนาไมด์ ซึ่งออกแบบมาเป็นพิเศษสำหรับอุตสาหกรรมการเลี้ยงปศุสัตว์และสัตว์ปีกเพื่อรักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรียที่ละเอียดอ่อน ภูมิหลังการผลิตของบริษัทเกิดจากความต้องการทั่วโลกสำหรับยาปฏิชีวนะที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัยในอุตสาหกรรมปศุสัตว์และสัตว์ปีก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศกำลังพัฒนาที่การป้องกันและควบคุมโรคเป็นส่วนสำคัญในการรับประกันผลผลิตปศุสัตว์ ผลิตภัณฑ์นี้ออกฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียโดยการยับยั้งการเผาผลาญโฟเลตของแบคทีเรีย และมีผลการรักษาที่สำคัญต่อแบคทีเรียแกรมบวก แบคทีเรียแกรมลบบางชนิด และโปรโตซัว (เช่น โรคบิด) เหมาะสำหรับการติดเชื้อในทางเดินอาหาร การติดเชื้อทางเดินหายใจ และการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์ในปศุสัตว์ เช่น สุกร วัว แกะ และม้า
การวางตำแหน่งหลักผลิตภัณฑ์และการสังเคราะห์พื้นหลัง
Sulfamethoxazine (SM2) เป็นสารออกฤทธิ์หลัก (API) ของยาปฏิชีวนะ sulfonamide โดยมีชื่อทางเคมี N - (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) sulfonamide สูตรโมเลกุล C ₁₂ H ₁₄ N ₄ O ₂ S และน้ำหนักโมเลกุล 278.33 การออกแบบเส้นทางการสังเคราะห์ต้องเป็นไปตามข้อกำหนดหลักต่อไปนี้:
ความสามารถในการปรับตัวของกลไกต้านเชื้อแบคทีเรีย: โดยการยับยั้งการสังเคราะห์ไดไฮโดรโฟเลตของแบคทีเรียและการปิดกั้นห่วงโซ่การเผาผลาญโฟเลต จำเป็นต้องตรวจสอบให้แน่ใจว่าโครงสร้างโมเลกุลมีความคล้ายคลึงกับกรดพาราอะมิโนเบนโซอิก (PABA) อย่างมากเพื่อให้สามารถยับยั้งการแข่งขันได้
การเพิ่มประสิทธิภาพทางเภสัชจลนศาสตร์: ขั้วของโมเลกุลจำเป็นต้องได้รับการควบคุมเพื่อให้เกิดการดูดซึมในทางเดินอาหารอย่างรวดเร็ว (การดูดซึมมากกว่าหรือเท่ากับ 85%) และการกระจายของเนื้อเยื่อในวงกว้าง (ความเข้มข้นของน้ำไขสันหลังสูงถึง 30% -80% ของความเข้มข้นของยาในเลือด)
ความเป็นไปได้ของการพัฒนาอุตสาหกรรม: จำเป็นต้องเลือกเส้นทางที่มีวัตถุดิบที่หาได้ง่าย ขั้นตอนง่ายๆ และผลผลิตที่มั่นคง เพื่อลดต้นทุนการผลิต (ต้นทุนเป้าหมาย น้อยกว่าหรือเท่ากับ 150 หยวน/กก.)
การวิเคราะห์เส้นทางการสังเคราะห์กระแสหลัก
ทั่วโลกการสังเคราะห์ทางอุตสาหกรรมของซัลฟาดิมิดีนฉีด 100มลใช้เส้นทางเทคโนโลยีสามเส้นทางต่อไปนี้เป็นหลัก และการเปรียบเทียบทางเทคนิคและเศรษฐกิจจะแสดงในตารางด้านล่าง:
| ประเภทเส้นทาง | การผสมผสานวัตถุดิบ | ขั้นตอนสำคัญ | ผลผลิตโดยรวม | ต้นทุนวัตถุดิบ | วุฒิภาวะของการพัฒนาอุตสาหกรรม |
| วิธีการควบแน่นวงแหวนไพริมิดีน | 4-อะเซติลามิโนเบนซีนซัลโฟนิล คลอไรด์+2-อะมิโน-4,6-ไดเมทิลไพริมิดีน | ซัลโฟเลชั่น → การควบแน่น → ไฮโดรไลซิส | 68%-72% | 120-140 | สูง |
| วิธีการหมุนเวียนอะซิติลอะซิโตน | ซัลโฟนาไมด์+อะซิติลซีโตน | การสังเคราะห์วงแหวน → ออกซิเดชัน → การวางตัวเป็นกลาง | 75%-78% | 95-110 | กลางบน |
| วิธีการแทนที่คลอโรไพริมิดีน | โซเดียมซัลโฟนาไมด์+2-คลอโร-4,6-ไดเมทิลไพริมิดีน | การทดแทนนิวคลีโอฟิลิก → การปรับแต่ง | 62%-65% | 150-180 | ชาวจีน |
1.วิธีการควบแน่นวงแหวนไพริมิดีน (เส้นทางคลาสสิก)
การเตรียมวัตถุดิบ
4-อะซิติลามิโนเบนซีนซัลโฟนิลคลอไรด์ (ASC): เตรียมจาก p-ไนโตรเบนซีนซัลโฟนิลคลอไรด์โดยรีดิวซ์ (Fe/HCl) และอะซิติเลชัน (Ac ₂ O) โดยมีความบริสุทธิ์มากกว่าหรือเท่ากับ 99.5%
2-อะมิโน-4,6-ไดเมทิลไพริมิดีน: สังเคราะห์โดยการควบแน่นของอะซิติลซีโตนและกัวนิดีน (เร่งปฏิกิริยาโดย NaOH ไหลย้อนที่ 120 องศาเป็นเวลา 6 ชั่วโมง) โดยมีผลผลิต 82% -85%
ปฏิกิริยาหลัก
ขั้นซัลโฟนิเลชัน: ASC และ 2-อะมิโน-4,6-ไดเมทิลไพริมิดีนถูกควบแน่นในตัวทำละลายไพริดีน (ปฏิกิริยาที่ 80 องศาเป็นเวลา 8 ชั่วโมง) เพื่อสร้างสารตัวกลาง N-ซัลโฟนิลด้วยผลผลิต 92% -94%
C₈H₈N₂O₃SCl + C₆H₁₀N₄ → C₁₄H₁₆N₆O₃S + HCl
ขั้นไฮโดรไลซิส: สารตัวกลางถูกไฮโดรไลซ์ในสารละลาย NaOH (2 โมลาร์) (ไหลย้อนที่ 100 องศาเป็นเวลา 2 ชั่วโมง) เพื่อกำจัดหมู่ป้องกันอะซิติลออก และสร้าง SM2 ดิบด้วยผลผลิต 98% -99%
กระบวนการกลั่น
การควบคุมการตกผลึก: ละลายผลิตภัณฑ์ดิบในน้ำร้อน (60 องศา) เติมถ่านกัมมันต์ (1% w/w) สำหรับการลดสี ค่อยๆ เย็นลงถึง 10 องศาสำหรับการตกผลึก กรองและตกผลึกใหม่ด้วยตัวทำละลายผสมน้ำเอทานอล (3:1) แห้งเพื่อให้ได้ API (ความบริสุทธิ์ของ HPLC มากกว่าหรือเท่ากับ 99.0%)
การควบคุมคุณภาพ: จำเป็นต้องทดสอบสารพิริดีนที่ตกค้าง (น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.1%) โลหะหนัก (น้อยกว่าหรือเท่ากับ 10ppm) และสารที่เกี่ยวข้อง (สิ่งเจือปนแต่ละรายการน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.5%)
ข้อได้เปรียบทางเทคนิค: ได้วัตถุดิบง่าย ขั้นตอนชัดเจน เหมาะสำหรับการผลิตขนาดใหญ่-
ความท้าทายทางเทคนิค: จำเป็นต้องควบคุมค่า pH ของไฮโดรไลซิสอย่างเข้มงวด (8.5-9.0) มิฉะนั้นอาจทำให้เกิดการเปิดวงแหวนไพริมิดีน
2.วิธี Acetylacetone cyclization (เส้นทางนวัตกรรม)
การปรับสภาพวัตถุดิบ
ซัลโฟนาไมด์: มันถูกสังเคราะห์โดยการควบแน่นของซัลโฟนาไมด์และไนโตรกัวไนด์ และจำเป็นต้องควบคุมการกระจายขนาดอนุภาค (D50=50-70 μ m) เพื่อปรับปรุงอัตราการเกิดปฏิกิริยา
อะซิติลซีโตน: ต้องทำให้แห้งจนมีความชื้นน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.05% มิฉะนั้นจะส่งผลต่อการเลือกของวัฏจักร
ปฏิกิริยาหลัก
ระยะวงแหวน: ซัลโฟนาไมด์, อะซิติลซีโตน และโซเดียมไบซัลไฟต์ (อัตราส่วนโมล 1:1.2:0.1) ถูกให้ความร้อนและไหลย้อนในสารละลาย NaOH (1 โมลาร์) ที่ 100 องศาเป็นเวลา 12 ชั่วโมงเพื่อสร้างตัวกลางวงแหวนที่มีอัตราผลตอบแทนตั้งแต่ 78% ถึง 82%
C₇H₉N₃O₂S + C₅H₈O₂ → C₁₂H₁₄N₄O₂S + H₂O + CO₂
ขั้นออกซิเดชัน: สารตัวกลางถูกออกซิไดซ์ด้วย H ₂ O ₂ (30%) ที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 2 ชั่วโมง โดยเปลี่ยนหมู่ไทออลเป็นหมู่ซัลโฟนิลโดยให้ผลผลิต 95% -97%
การเพิ่มประสิทธิภาพหลังการประมวลผล
การตกผลึกการทำให้เป็นกลาง: ทำให้สารละลายออกซิไดซ์เป็นกลางด้วยกรดไฮโดรคลอริกให้เป็น pH 5.5-6.0 เติมผลึกเมล็ดพืชเพื่อทำให้เกิดการตกผลึก กรองและทำให้แห้งเพื่อให้ได้ API
นวัตกรรมด้านกระบวนการ: การใช้เครื่องปฏิกรณ์แบบไหลต่อเนื่องแทนปฏิกิริยากาต้มน้ำ ช่วยลดเวลาการหมุนเวียนลงเหลือ 4 ชั่วโมง และเพิ่มผลผลิตเป็น 85%
ข้อดีทางเทคนิค: ขั้นตอนน้อยลง ต้นทุนวัตถุดิบลดลง เหมาะสำหรับการผลิตที่ยืดหยุ่น
ความท้าทายทางเทคนิค: ในระหว่างขั้นตอนการเป็นไซคลิกไลเซชัน โดย-ผลิตภัณฑ์ เช่น ซัลฟาเมทอกซาโซลนั้นถูกสร้างขึ้นได้ง่าย และระบบตัวเร่งปฏิกิริยาจำเป็นต้องได้รับการปรับให้เหมาะสม
3.วิธีการแทนที่คลอโรไพริมิดีน (เส้นทางเสริม)
การสังเคราะห์ตัวกลางที่สำคัญ
2-Chloro-4,6-dimethylpyrimidine: เตรียมโดยการคลอรีนของ 2,4,6-trimethylpyrimidine ด้วยก๊าซคลอรีน (80 องศา , 2 ชม.) จำเป็นต้องควบคุมการเลือกตำแหน่งของคลอรีน (ผลิตภัณฑ์เป้าหมายมากกว่าหรือเท่ากับ 90%)
ปฏิกิริยาการแทนที่นิวคลีโอฟิลิก
โซเดียมซัลโฟนาไมด์ทำปฏิกิริยากับ 2-คลอโร-4,6-ไดเมทิลไพริมิดีนในตัวทำละลาย DMF (120 องศา 6 ชม.) เพื่อผลิต SM2 โดยมีผลผลิต 65% -70%
C₆H₈N₂O₂SNa + C₆H₇ClN₂ → C₁₂H₁₄N₄O₂S + NaCl
ข้อจำกัดทางเทคนิค: ต้นทุนของวัตถุดิบคลอโรไพริมิดีนอยู่ในระดับสูง และปฏิกิริยาต้องใช้สภาวะปราศจากน้ำ ทำให้อุตสาหกรรมยากขึ้น
การควบคุมพารามิเตอร์กระบวนการสำคัญ
การเพิ่มประสิทธิภาพของสภาวะปฏิกิริยา
การควบคุมอุณหภูมิ
ปฏิกิริยาซัลโฟนิเลชั่น: 75-85 องศา (อัตราการเกิดปฏิกิริยาเพิ่มขึ้น 1.2 เท่าทุกๆ 5 องศา แต่เกิน 90 องศาสามารถนำไปสู่การสลายตัวของซัลโฟนิลคลอไรด์ได้ง่าย)
ปฏิกิริยาของวงแหวน: 95-105 องศา (จำเป็นต้องมีการควบคุมที่แม่นยำเพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาข้างเคียง)
การปรับค่าพีเอช
ระยะไฮโดรไลซิส: pH=8.5-9.0 (ตรวจสอบแบบเรียลไทม์-โดยใช้เครื่องวัด pH โดยมีค่าเบี่ยงเบน ± 0.2 ซึ่งจำเป็นต้องเติมสารละลายอัลคาไลน์)
ขั้นการทำให้เป็นกลาง: pH=5.5-6.0 (ต้องเติมสารละลายกรดอย่างช้าๆ ทีละหยดเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดกรดเกินเฉพาะที่)
การเลือกตัวเร่งปฏิกิริยา
ปฏิกิริยาซัลโฟเลชัน: ไพริดีน (ขนาดยา 1.5eq) สามารถเพิ่มความสามารถในการเลือกปฏิกิริยาได้ถึง 92%
ปฏิกิริยาของวงแหวน: โซเดียมไบซัลไฟต์ (0.1eq) สามารถยับยั้งปฏิกิริยาข้างเคียงจากปฏิกิริยาออกซิเดชันได้
กลยุทธ์การควบคุมสิ่งเจือปน
สิ่งเจือปนในวัสดุตั้งต้น
ASC จำเป็นต้องควบคุม p-ไนโตรเบนซีนซัลโฟนิลคลอไรด์ที่ตกค้าง (น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.5%) ไม่เช่นนั้นสารเจือปนจากไนโตรจะถูกสร้างขึ้นได้ง่าย
จำเป็นต้องทดสอบซัลโฟนาไมด์ที่ตกค้าง (น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.3%) มิฉะนั้นอาจทำให้เกิดสารที่เกี่ยวข้องในระดับที่มากเกินไปในผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย
ประมวลผลสิ่งสกปรก
ผลพลอยได้จากซัลโฟนิเลชัน: ลดการก่อตัวของสิ่งเจือปนไดซัลโฟนิลโดยการควบคุมเวลาปฏิกิริยา (น้อยกว่าหรือเท่ากับ 8 ชม.)
วงจรตาม-ผลิตภัณฑ์: ปริมาณของซัลฟาเมทอกซาโซลจะลดลงโดยใช้วิธีการป้อนแบบขั้นตอน (เติมอะซิติลซีโตนเป็นสามส่วน)
สิ่งสกปรกที่ย่อยสลาย
การทดสอบการย่อยสลายแบบบังคับแสดงให้เห็นว่า SM2 มีแนวโน้มที่จะสร้างสิ่งเจือปนของกรดซัลโฟนิกที่อุณหภูมิสูง (105 องศา) และควรควบคุมอุณหภูมิในการอบแห้งให้น้อยกว่าหรือเท่ากับ 80 องศา
การสร้างระบบควบคุมคุณภาพ
มาตรฐานการตรวจสอบวัตถุดิบ
| รายการตรวจสอบ | วิธี | ขีด จำกัด |
| ความบริสุทธิ์ | HPLC (วิธีการทำให้เป็นมาตรฐานของพื้นที่) | มากกว่าหรือเท่ากับ 99.5% |
| ความชื้น | วิธีคาร์ล ฟิชเชอร์ | น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.5% |
| ตัวทำละลายตกค้าง | GC (วิธีเฮดสเปซ) | เอทานอล น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.5% |
| โลหะหนัก | สเปกโทรสโกปีการดูดกลืนแสงของอะตอม | น้อยกว่าหรือเท่ากับ 10ppm |
การควบคุมระดับกลาง
สารตัวกลางซัลโฟเลชั่น
จุดหลอมเหลว: 198-202 องศา (ดิฟเฟอเรนเชียลสแกนนิงแคลอริเมทรี, DSC)
เนื้อหา: การกำหนด HPLC มากกว่าหรือเท่ากับ 98.0%
ตัวกลางแบบวงจร
สเปกโทรสโกปีอินฟราเรด (IR): พีคที่เป็นลักษณะเฉพาะควรปรากฏที่ 1650 ซม. ⁻¹ (C=O การสั่นสะเทือนแบบยืดออก) และ 1580 ซม. ⁻¹ (C=N การสั่นสะเทือนแบบยืดออก)
ปริมาณความชื้น: กำหนดโดยวิธี Karl Fischer น้อยกว่าหรือเท่ากับ 1.0%
มาตรฐานการปล่อยผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป
| รายการตรวจสอบ | วิธี | ขีด จำกัด |
| เนื้อหา | HPLC (วิธีมาตรฐานภายนอก) | 98.5%-101.0% |
| สารที่เกี่ยวข้อง | HPLC (วิธีการเปรียบเทียบตัวเอง) | สิ่งเจือปนเดี่ยวน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.5% |
| ตัวทำละลายตกค้าง | GC (วิธีเฮดสเปซ) | อะซิโตนน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.3% |
| การละลาย | วิธีพาย (50rpm, 30min) | มากกว่าหรือเท่ากับ 85% |
| ขีดจำกัดของจุลินทรีย์ | วิธีการกรองเมมเบรน | จำนวนแบคทีเรียแอโรบิกทั้งหมด น้อยกว่าหรือเท่ากับ 100CFU/g |
แนวโน้มอุตสาหกรรมและทิศทางในอนาคต
การอัพเกรดเทคโนโลยี
การผลิตต่อเนื่อง: การใช้เครื่องปฏิกรณ์แบบไมโครแชนเนลเพื่อให้เกิดไฮโดรไลซิสซัลโฟเนชันอย่างต่อเนื่อง ส่งผลให้วงจรการผลิตสั้นลงเหลือ 8 ชั่วโมง (กาต้มน้ำแบบเดิมต้องใช้เวลา 16 ชั่วโมง)
เทคโนโลยีการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์: การพัฒนาการสังเคราะห์ตัวเร่งปฏิกิริยาซัลโฟทรานสเฟอเรสของ SM2 ช่วยลดการใช้สารเคมีรีเอเจนต์ลง 30%
เคมีสีเขียว
การกู้คืนตัวทำละลาย: การกู้คืนตัวทำละลายไพริดีน (จุดเดือด 115 องศา) ด้วยอัตราการรีไซเคิลมากกว่าหรือเท่ากับ 90%
เศรษฐกิจปรมาณู: ปรับเส้นทางการหมุนเวียนให้เหมาะสมเพื่อลดปัจจัย E (ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม) จาก 8.2 เป็น 5.6
บริการที่กำหนดเอง
การควบคุมโพลีคริสตัลไลน์: ปรับรูปแบบผลึก (รูปแบบ I/รูปแบบ II) ผ่านตัวทำละลายในการตกผลึก (อัตราส่วนเอทานอล/น้ำ) เพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนดด้านสูตรผสมที่แตกต่างกัน
การปรับแต่งสเปกตรัมสิ่งเจือปน: ควบคุมสิ่งเจือปนเฉพาะ (เช่น sulfamethoxazole น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.2%) ตามความต้องการของลูกค้า
ป้ายกำกับยอดนิยม: ฉีดซัลฟาดิมิดีน 100 มล. ซัพพลายเออร์ ผู้ผลิต โรงงาน ขายส่ง ซื้อ ราคา จำนวนมาก ขาย