โรคกระดูกพรุนเป็นโรคเมตาบอลิซึมของกระดูกที่พบมากที่สุดทั่วโลกและอัตราการเกิดของมันเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญกับอายุ . ตามสถิติประมาณหนึ่งในสามของผู้หญิงและหนึ่งในห้าของผู้ชายที่อายุมากกว่า 50 ปี ตัวดัดแปลงตัวรับเอสโตรเจนที่เลือก (SERM) ฯลฯ . ยาเหล่านี้ลดการสูญเสียกระดูกโดยยับยั้งกิจกรรม osteoclast แต่พวกเขาไม่สามารถย้อนกลับความเสียหายของโครงสร้างจุลภาคของกระดูกที่มีอยู่ .}
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาการพัฒนายาส่งเสริมกระดูกเทอริปาราไทด์เปปไทด์ได้นำการปฏิวัติการปฏิวัติมาสู่การรักษาโรคกระดูกพรุน . เป็นยาส่งเสริมกระดูกครั้งแรก teriparatide กระตุ้นการสร้างความแตกต่างและการทำงานของ osteoblasts โดยการจำลองกิจกรรมทางชีวภาพ ยาต้านการสลายตัวของกระดูกจากแง่มุมต่าง ๆ เช่นกลไกโมเลกุลประสิทธิภาพทางคลินิกความปลอดภัยและประชากรที่ใช้บังคับและสำรวจค่าการใช้งานทางคลินิกของ teriparatide ในการรักษาโรคกระดูกพรุน .}
|
|
|
Coa ผง Teriparatide
การเปรียบเทียบกลไกโมเลกุลของยาที่ส่งเสริมการก่อตัวของกระดูกและการสลายตัวของกระดูก
กลไกการส่งเสริมกระดูกของ teriparatide
Teriparatide เป็นอะมิโน-เทอร์มินัล 1-34 ชิ้นส่วน (rhpth 1-34) ของฮอร์โมนพาราไธรอยด์ของมนุษย์ recombinant (PTH) โดยมีน้ำหนักโมเลกุล 4117 . 8 da {{{8} และสามารถผูกกับตัวรับ PTH1 (PTH1R) โดยเฉพาะบนพื้นผิวของเซลล์กระดูก
เส้นทางการส่งสัญญาณ
หลังจาก teriparatide ผูกกับ PTH1R แล้วมันจะเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณแบบคลาสสิกของ GS โปรตีน GS และ PKA และเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณที่ไม่ขึ้นกับแบบคลาสสิก-. กลไกการควบคุมแบบคู่นี้
กระตุ้นความแตกต่างของ osteoblast โดยตรง:ควบคุมการแสดงออกของอัลคาไลน์ฟอสฟาเทส (ALP), osteocalcin (OCN) และคอลลาเจนชนิดที่ 1 (COL1A1) และส่งเสริมการทำให้เป็นแร่เมทริกซ์;
ควบคุมความสมดุลของการสลายกระดูก:ยับยั้งกิจกรรม osteoclast ผ่าน IGF -1 วงจร autocrine เพื่อหลีกเลี่ยงการสลายกระดูกมากเกินไป
การปรับปรุงโครงสร้างจุลภาคของกระดูก: การเพิ่มความหนาและการเชื่อมต่อของ trabeculae เพิ่มคุณภาพของกระดูกอย่างมีนัยสำคัญ .
กฎระเบียบแบบไดนามิกของการฟื้นฟูกระดูก
ผลของ teriparatide นั้นขึ้นอยู่กับเวลา:
ระยะแรก (1-3 เดือน):ส่วนใหญ่ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและความแตกต่างของ osteoblasts และเครื่องหมายการสร้างกระดูก (เช่น PINP) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ;
ระยะกลาง (3-6 เดือน):การก่อตัวของกระดูกและการสลายของกระดูกมีความสมดุลแบบไดนามิกและความหนาแน่นของแร่กระดูก (BMD) เริ่มเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง
Long-term (>12 เดือน):ปรับปรุงโครงสร้างจุลภาคของกระดูกอย่างต่อเนื่องและลดความเสี่ยงของการแตกหัก .
กลไกระดับโมเลกุลของยาต้านกระดูก
ยาต้านการสลายตัวของกระดูกลดการสูญเสียกระดูกโดยการยับยั้งกิจกรรม osteoclast และส่วนใหญ่รวมถึงหมวดหมู่ดังต่อไปนี้:
Bisphosphonates
Bisphosphonates ยับยั้งการสลายของกระดูก osteoclast-mediated โดยการจับกับกระดูก hydroxyapatite . กลไกของการกระทำของมันรวมถึง:
การยับยั้ง farnesic pyrophosphate synthase (FPPs): การปิดกั้นไอโซพรีนของโปรตีน G ขนาดเล็กใน osteoclasts นำไปสู่ apoptosis osteoclast;
การกระตุ้น apoptosis osteoclast: โดยการเปิดใช้งานเส้นทางไมโตคอนเดรียหรือทางเดินของตัวรับความตาย;
ยับยั้งการรับสมัคร osteoclast: ลดการแสดงออกของ RANKL และยับยั้งความแตกต่างของสารตั้งต้น osteoclast .
denosumab
Disumab เป็นแอนติบอดี monoclonal RANKL ที่มีมนุษย์อย่างเต็มที่ซึ่งยับยั้งการสร้างความแตกต่างและการเปิดใช้งาน osteoclast โดยการปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณ Rankl-Rank . ลักษณะของมันรวมถึง::
High-Affinity Bound Rankl: ค่าคงที่การแยกตัว (KD) คือ 10^-12 m ซึ่งสูงกว่า OPG ธรรมชาติมาก
ลดเครื่องหมายการหมุนเวียนของกระดูกอย่างรวดเร็ว: ระดับ CTX สามารถลดลงได้อย่างมีนัยสำคัญภายใน 3 วันหลังจากการบริหาร
ผลย้อนกลับ: เครื่องหมายการหมุนเวียนของกระดูกสามารถกลับไปที่ระดับพื้นฐานภายใน 6 ถึง 12 เดือนหลังจากการถอนยา .
calcitonins
calcitonin ยับยั้งกิจกรรม osteoclast โดยการเชื่อมโยงกับ calcitonin receptor (CTR) บนพื้นผิวของ osteoclasts . กลไกการกระทำของมันรวมถึง::
เปิดใช้งานเส้นทาง CAMP/PKA: ลดความเข้มข้นของแคลเซียมไอออนในเซลล์ใน osteoclasts และยับยั้งการจัดเรียงใหม่ของเซลล์
ลดจำนวน osteoclasts: ยับยั้งการแพร่กระจายและความแตกต่างของสารตั้งต้น osteoclast;
ยาแก้ปวดกลาง: บรรเทาอาการปวดกระดูกโดยการเปิดใช้งานตัวรับ opioid ใน hypothalamus .
การเปรียบเทียบกลไกและสรุป
การเปรียบเทียบประสิทธิภาพทางคลินิก
การเปลี่ยนแปลงความหนาแน่นของกระดูก (BMD)
ผลการปรับปรุง BMD ของ teriparatide
การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการรักษา teriparatide สามารถเพิ่ม BMD ได้อย่างมีนัยสำคัญในกระดูกสันหลังส่วนเอวและสะโพก .
BMD เอว
โดยเฉลี่ยแล้วมันเพิ่มขึ้น 9.7% -13.5% หลังจากการรักษา 18 เดือน
สะโพกรวม BMD
มันเพิ่มขึ้นโดยเฉลี่ย 2.6% -6.2% หลังจากการรักษา 18 เดือน
คอกระดูกต้นขา BMD
การเพิ่มขึ้นเฉลี่ยคือ 2 . 8% -5.5% หลังจากการรักษา 18 เดือน
ผลการบำรุงรักษา BMD ของยาต่อต้านกระดูก
Bisphosphonates
หลังจากการรักษา 3 ปีเอว BMD เพิ่มขึ้น 5 . 3%-8.8%และสะโพก BMD เพิ่มขึ้น 2.2%-6.2%
ลูกโคโลมิบ
หลังจาก 3 ปีของการรักษาเอว BMD เพิ่มขึ้น 9 . 2%และสะโพก BMD ทั้งหมดเพิ่มขึ้น 6.0%
calcitonin
หลังจากการรักษาหนึ่งปี BMD เอวเพิ่มขึ้นประมาณ 1% ถึง 2% และผลกระทบนั้นอ่อนแอกว่ายาอื่น ๆ อย่างมีนัยสำคัญ .}
ลดความเสี่ยงของการแตกหัก
ผลการป้องกันการแตกหักของ teriparatide
กระดูกสันหลังแตกหัก: ลดความเสี่ยง 65% (เทียบกับ . ยาหลอก);
การแตกหักที่ไม่ใช่ vertebral: ลดความเสี่ยงลง 53% (เทียบกับ . ยาหลอก);
การแตกหักทางคลินิก: ลดความเสี่ยง 55% (เทียบกับ . placebo) .
ผลการป้องกันการแตกหักของยาต้านกระดูก
Bisphosphonates:
กระดูกสันหลังหัก: ลดความเสี่ยง 40%-70%;
การแตกหักที่ไม่ใช่ vertebral: ลดความเสี่ยง 20%-50%;
ลูกโคโลมิบ
กระดูกสันหลังหัก: ลดความเสี่ยง 68%;
การแตกหักที่ไม่ใช่ vertebral: ลดความเสี่ยง 20%;
calcitonins
กระดูกสันหลังแตกหัก: ลดความเสี่ยงลงประมาณ 36% เฉพาะในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนเท่านั้น
การแตกหักที่ไม่ใช่ vertebral: ไม่มีผลการลดลงอย่างมีนัยสำคัญ .
การเปรียบเทียบและสรุปผลการรักษา
ความปลอดภัยและอาการไม่พึงประสงค์
ข้อควรพิจารณาด้านความปลอดภัยของเทอริปาราไทด์เปปไทด์
ความเสี่ยงของ osteosarcoma
การทดลองในสัตว์แสดงให้เห็นว่าการใช้ teriparatide ในระยะยาวในระยะยาวอาจเพิ่มความเสี่ยงของ osteosarcoma แต่การทดลองทางคลินิกของมนุษย์ยังไม่ได้ยืนยันความสัมพันธ์ . FDA ได้ยกขีด จำกัด การรักษาสะสมตลอดชีวิตไม่เกิน 24 เดือน
hypercalcemia
อุบัติการณ์ของ hypercalcemia ในระหว่างการรักษา teriparatide อยู่ที่ประมาณ 11%และเป็นเรื่องธรรมดามากขึ้นในผู้ป่วยที่มีภาวะไตวาย . ระดับแคลเซียมในเลือดจำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบ . ยาควรถูกระงับหากจำเป็น .}}}}}
อาการไม่พึงประสงค์อื่น ๆ
อาการคลื่นไส้ (ประมาณ 11%) ปวดแขนขา (ประมาณ 7%) ปวดศีรษะ (ประมาณ 6%);
ปฏิกิริยาไซต์ฉีด (ประมาณ 3%) ส่วนใหญ่ไม่รุนแรงถึงปานกลาง
ความดันเลือดต่ำ Orthostatic (หายากอุบัติการณ์<1%).
ข้อควรพิจารณาด้านความปลอดภัยของยาต้านกระดูก
Bisphosphonates
ปฏิกิริยาเฟสเฉียบพลัน: ไข้, ปวดกล้ามเนื้อ, ปวดข้อ (อัตราอุบัติการณ์ประมาณ 10%-30%);
mandibular osteonecrosis (onj): อัตราการเกิดคือประมาณ 0 . 1%-1%และมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับระยะเวลาของการใช้ยา
Atypical femoral fractures (AFF) : The risk increases with long-term use (>3 ปี) โดยมีอัตราการเกิดประมาณ 0 . 03%-0.1%
ลูกโคโลมิบ
Hypocalcemia: อัตราอุบัติการณ์อยู่ที่ประมาณ 1 . 7%และต้องมีการเสริมแคลเซียมและวิตามินดี
ONJ: อัตราอุบัติการณ์อยู่ที่ประมาณ 1%-2%ซึ่งสูงกว่าของ bisphosphonates .
การสูญเสียกระดูกเด้งหลังจากการถอนยา: ความเสี่ยงของการแตกหักของกระดูกสันหลังเพิ่มขึ้นภายในหนึ่งปีหลังจากการถอนยา .
calcitonins
Risk of malignant tumors: Long-term use (>6 เดือน) อาจเพิ่มความเสี่ยงของเนื้องอกมะเร็ง (หรือ =1.43);
ปฏิกิริยาการแพ้: อัตราการเกิดคือประมาณ 0 . 1% ถึง 1% . ในกรณีที่รุนแรงจำเป็นต้องถอนยา
สรุปการเปรียบเทียบความปลอดภัย
แนวทางการใช้งานทางคลินิกและคำแนะนำ
ประชากรที่ใช้บังคับ
ตามที่ "ฉันทามติผู้เชี่ยวชาญของจีนเกี่ยวกับการรักษาโรคกระดูกพรุนกระดูกหักด้วย teriparatide (ฉบับปี 2567)" ผู้ป่วยต่อไปนี้แนะนำให้ใช้เทอริปาราไทด์เปปไทด์อันดับแรก:
ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการแตกหัก
เมื่อเร็ว ๆ นี้การแตกหักเปราะ (เช่นการแตกหักของสะโพกร่างกายกระดูกสันหลังและรัศมีปลาย) เกิดขึ้น;
การแตกหักของโรคกระดูกพรุนหลายครั้ง
การแตกหักยังคงเกิดขึ้นในระหว่างการรักษา anti-esseoporosis .
ผู้ป่วยที่มีกระดูกหักในช่วงผ่าตัด
การใช้งานก่อนกำหนดสามารถส่งเสริมการรักษาการแตกหักและลดความเสี่ยงของความล้มเหลวในการตรึงภายใน .
ผู้ป่วยที่มีโรคกระดูกพรุนการหมุนเวียนของกระดูกต่ำ
เมื่อประสิทธิภาพของยาต้านการสลายตัวแบบดั้งเดิมนั้นไม่น่าพอใจการเปลี่ยนการรักษาสามารถพิจารณาได้ .}
แผนการรักษา
ปริมาณที่แนะนำ: 20UG/ วัน, การฉีดใต้ผิวหนังโดยมีหลักสูตรการรักษาไม่เกิน 24 เดือน;
ผู้ป่วยสูงอายุ: ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาตามอายุ
ผู้ป่วยที่มีภาวะไตวาย: ใช้ด้วยความระมัดระวังหาก EGFR<30ml/min, and closely monitor the blood calcium level.
การรักษาแบบต่อเนื่อง: หลังจากหยุด teriparatide ยาต้านกระดูกหักควรใช้ตามลำดับเพื่อรักษาหรือเพิ่ม BMD เพิ่มเติม .}
ข้อห้าม
ข้อห้ามแน่นอน:
โรคกระดูกสันหลังอักเสบ deformis
ประวัติความเป็นมาของการรักษาด้วยรังสีสำหรับโรคกระดูก
การแพร่กระจายของกระดูกของเนื้องอก
hypercalcemia
ภาวะไตวายอย่างรุนแรง (EGFR<15ml/min)
วัยรุ่นที่มีอายุต่ำกว่า 18 ปีและผู้ที่มี epiphyses ที่ไม่มีการเปิดเผย .
ข้อห้ามสัมพัทธ์:
ผู้หญิงที่ตั้งครรภ์และให้นมบุตร
Hyperparathyroidism หลัก .
ทิศทางการวิจัยในอนาคต
การเตรียมการที่ออกฤทธิ์นานและวิธีการบริหารใหม่
การเตรียมไมโครสเฟียร์ที่ปล่อยออกมาอย่างยั่งยืน: โดยการห่อหุ้มยาที่มีวัสดุโมเลกุลสูงเช่น PLGA พวกเขาสามารถจัดการได้สัปดาห์ละครั้งหรือเดือนละครั้งซึ่งจะช่วยเพิ่มการปฏิบัติตามผู้ป่วย .}
แพตช์ Transdermal: ในขั้นตอนการวิจัยทางคลินิกระยะที่สองพวกเขาคาดว่าจะปรับปรุงความสะดวกของยาสำหรับผู้ป่วยสูงอายุ .
ระบบรีลีสที่ยั่งยืนในท้องถิ่น: เช่นวัสดุคอมโพสิต PTH-collagen ใช้สำหรับการซ่อมแซมการแตกหักและส่งเสริมการรักษากระดูก .
การรักษาเป็นรายบุคคลและจีโนไทป์
PTH1R polymorphism: การเปลี่ยนแปลงที่ rs10500783 locus สามารถส่งผลกระทบต่อผลการรักษาของ teriparatide และจีโนไทป์มีประโยชน์สำหรับการคัดกรองประชากรที่โดดเด่น .}
แบบจำลองการทำนายปัญญาประดิษฐ์: การรวมคะแนนFrax®, เครื่องหมายการหมุนเวียนของกระดูกและคะแนนหลายยีนเพื่อให้บรรลุการตัดสินใจการรักษาเป็นรายบุคคล .
การเพิ่มประสิทธิภาพของกลยุทธ์การรักษาแบบรวม
Teriparatide + bisphosphonates: การรักษาแบบต่อเนื่องสามารถเพิ่ม BMD ได้อย่างมีนัยสำคัญในกระดูกสันหลังส่วนเอวและสะโพก .
Teriparatide + desumab: การรักษาแบบรวมเป็นเวลาหนึ่งปีสามารถเพิ่ม HIP BMD ได้อย่างมีนัยสำคัญ แต่ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการลดความเสี่ยงการแตกหัก .
การบำบัดแบบรวมระยะสั้น: มันใช้ได้กับผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยการแตกหักใหม่หรือในช่วงระยะเวลาการผ่าตัด แต่ต้องชั่งน้ำหนักค่าใช้จ่ายและผลประโยชน์ .
บทสรุป
เทอริปาราไทด์เปปไทด์ในฐานะที่เป็นยาส่งเสริมกระดูกที่ได้รับการรับรองเพียงอย่างเดียวในปัจจุบันช่วยปรับปรุงโครงสร้างจุลภาคของกระดูกโดยการกระตุ้นกิจกรรมของ osteoblasts โดยตรงโดยให้ทางเลือกการรักษาใหม่สำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการแตกหักสูงมาก . การใช้งานจริง ในอนาคตด้วยการพัฒนาของการเตรียมการที่ออกฤทธิ์ยาวนานและความก้าวหน้าของกลยุทธ์การรักษาเป็นรายบุคคล teriparatide คาดว่าจะมีบทบาทสำคัญมากขึ้นในการรักษาโรคกระดูกพรุน . อย่างไรก็ตามการตรวจสอบความปลอดภัยยังคงต้องได้รับความสนใจอย่างต่อเนื่อง วางแผนที่จะเพิ่มประโยชน์สูงสุดสำหรับผู้ป่วย .
ป้ายกำกับยอดนิยม: เปปไทด์ Teriparatide, ซัพพลายเออร์, ผู้ผลิต, โรงงาน, ขายส่ง, ซื้อ, ราคา, ราคา, จำนวนมาก, ขาย