Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. เป็นหนึ่งในผู้ผลิตและซัพพลายเออร์ของเปปไทด์ survodutide ที่มีประสบการณ์มากที่สุดในประเทศจีน ยินดีต้อนรับสู่ขายส่งเปปไทด์ survodutide คุณภาพสูงจำนวนมากเพื่อขายที่นี่จากโรงงานของเรา มีบริการที่ดีและราคาที่สมเหตุสมผล
เซอร์โวดูไทด์เปปไทด์ซึ่งเป็นตัวเอกของตัวรับ GLP-1/กลูคากอนแบบใหม่ มีความซับซ้อนน้อยกว่า-ที่มีการกล่าวถึงในไดนามิกของโครงสร้างที่ท้าทายกระบวนทัศน์ยาเปปไทด์ทั่วไป ต่างจาก GLP-แอนะล็อกทั่วไป -การออกแบบแบบไคเมอริกที่รวมโดเมนเฮลิคอลของกลูคากอนเข้ากับส่วนท้าย C-ปลายของ GLP-1- ทำให้เกิดโครงสร้างที่สามารถแพร่กระจายได้ซึ่งมีแนวโน้มที่จะเกิดการรวมกลุ่มที่ขึ้นกับค่า pH- ความแตกต่างที่มักถูกบดบังด้วยประสิทธิภาพเมตาบอลิซึมของมัน ความไม่เสถียรนี้จำเป็นต้องมีส่วนเติมเนื้อยาตามสูตรที่แปลกใหม่ เช่น ตัวทำละลายที่ไม่ใช่-น้ำร่วม- (เช่น DMSO ติดตามในผงไลโอฟิไลซ์) เพื่อป้องกันการเกิดไฟบริลระหว่างการเก็บรักษา ซึ่งเป็นกลยุทธ์ที่ยืมมาจากการวิจัยโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท น่าแปลกที่ความไวของกลูคากอนมอยอิตีต่อการตัดโปรตีโอไลติกโดย dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) แม้ว่าจะขาดไซต์ความแตกแยกตามรูปแบบบัญญัติก็ตาม แต่ก็เผยให้เห็นลวดลายการจดจำของเอนไซม์ที่เป็นความลับผ่านการจำลองพลวัตของโมเลกุล ซึ่งแนะนำการอนุรักษ์เชิงวิวัฒนาการของวิถีการย่อยสลาย เครือข่ายสะพานไดซัลไฟด์นอกรีตของเปปไทด์ ซึ่งรวมถึงวงแหวนที่มีสมาชิก 11 ส่วนที่ทำให้เครียดในส่วนของกลูคากอน ทำให้เกิดอุปสรรคสังเคราะห์ที่หายาก: การกำจัดที่เกิดขึ้นเองในระหว่างการสังเคราะห์เฟสของแข็งจะควบคุมการมีเพศสัมพันธ์ที่อุณหภูมิต่ำกับไดเปปไทด์เทียมเทียม
|
|
|
ผงเซอร์โวดูไทด์ COA
การค้นพบของเซอร์โวดูไทด์เปปไทด์(BI 456906) มีต้นกำเนิดมาจาก-การสำรวจเชิงลึกเกี่ยวกับกลยุทธ์การรักษาโรคเมตาบอลิซึม โดยเฉพาะโรคที่ซับซ้อน เช่น โรคอ้วนและความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม-ที่เกี่ยวข้องกับโรคไขมันพอกตับ (MASH) ประวัติการพัฒนาของมันสามารถย้อนกลับไปที่-การศึกษาเชิงลึกเกี่ยวกับการทำงานทางสรีรวิทยาของกลูคากอนและกลูคากอน-เช่น เปปไทด์-1 (GLP-1) รวมถึงกลไกการทำงานร่วมกันของอันตรกิริยาของพวกมันในการเผาผลาญพลังงาน
รากฐานการวิจัยเบื้องต้น: ศักยภาพของตัวรับตัวรับแบบคู่
กลูคากอนและ GLP-1 เป็นฮอร์โมนสำคัญที่ควบคุมสมดุลพลังงานและภาวะสมดุลของน้ำตาลในเลือด กลูคากอนส่งเสริมการใช้พลังงานโดยการเปิดใช้งานตัวรับกลูคากอน (GCGR) ในขณะที่ GLP-1 ยับยั้งความอยากอาหารและปรับปรุงความไวของอินซูลินโดยการเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 (GLP-1R) อย่างไรก็ตาม ตัวดำเนินการตัวรับตัวเดียวมีข้อจำกัดในการรักษาโรคทางเมตาบอลิซึม ตัวอย่างเช่น GLP-1R agonists (เช่น liraglutide, semaglutide) สามารถลดน้ำหนักและเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่การส่งเสริมการใช้พลังงานนั้นมีจำกัด ในขณะที่ตัวเร่งปฏิกิริยา GCGR สามารถเพิ่มค่าใช้จ่ายด้านพลังงานได้ แต่ก็อาจทำให้น้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้นได้ ดังนั้นตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับคู่ที่กระตุ้นทั้ง GCGR และ GLP-1R พร้อมกันจึงได้รับการพิจารณาว่าอาจให้ประโยชน์ด้านเมตาบอลิซึมที่ครอบคลุมมากขึ้น
แรงบันดาลใจในการวิจัยเพื่อการพัฒนา Survodutide ส่วนหนึ่งมาจากการศึกษาฮอร์โมนธรรมชาติออกซินโตโมดูลิน (OXM) OXM เป็นตัวดำเนินการตัวรับแบบคู่ที่อ่อนแอซึ่งสามารถกระตุ้น GCGR และ GLP-1R ไปพร้อมๆ กันได้ และได้แสดงผลการลดน้ำหนักและการปรับปรุงการเผาผลาญในการทดลองกับสัตว์ อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ของตัวรับของ OXM ต่ำและครึ่งชีวิตของมันสั้น ซึ่งเป็นการจำกัดการใช้งานทางคลินิก ด้วยเหตุนี้ นักวิทยาศาสตร์จึงเริ่มออกแบบและสังเคราะห์ตัวรับตัวรับแบบคู่ที่มีประสิทธิภาพและเสถียรมากขึ้น Survodutide เป็นความสำเร็จที่ก้าวหน้าในสาขานี้
การออกแบบระดับโมเลกุลและการเพิ่มประสิทธิภาพ: การสร้างสมดุลระหว่างกิจกรรมและความปลอดภัย
การออกแบบโมเลกุลของ Survodutide มีเป้าหมายเพื่อเอาชนะความท้าทายของตัวรับตัวรับแบบคู่แบบดั้งเดิม กล่าวคือ ปรับสมดุลอัตราส่วนการกระตุ้นของ GCGR และ GLP-1R เพื่อหลีกเลี่ยงความผันผวนของระดับน้ำตาลในเลือด ด้วยการปรับโครงสร้างให้เหมาะสม Survodutide ได้รับการออกแบบให้เป็นอะนาล็อกกลูคากอนแทนที่จะเป็นอะนาล็อก OXM โดยมีอัตราส่วนการกระตุ้นของ GCGR ต่อ GLP-1R อยู่ที่ประมาณ 1:8 (ข้อมูลจากการทดลองในหลอดทดลอง) การออกแบบอัตราส่วนนี้ช่วยให้แน่ใจว่าผลกระทบด้านน้ำตาลในเลือดและการลดน้ำหนักที่เกิดจาก GLP-1R นั้นมีอิทธิพลเหนือกว่า ในขณะที่การเปิดใช้งาน GCGR จะเพิ่มค่าใช้จ่ายด้านพลังงานในระดับปานกลาง ดังนั้นจึงรักษาเสถียรภาพของน้ำตาลในเลือดในขณะที่ลดน้ำหนักได้
นอกจากนี้ โครงสร้างโมเลกุลของ Survodutide ยังรวมเอากลุ่มไดคาร์บอกซิลิก C18 ซึ่งสามารถจับกับอัลบูมินและยืดอายุครึ่ง-ได้อย่างมาก ทำให้สามารถให้ยาผ่านการฉีดเข้าใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้ง การปรับปรุงนี้ช่วยเพิ่มการปฏิบัติตามการรักษาผู้ป่วยอย่างมาก และอำนวยความสะดวกสำหรับการรักษาระยะยาว-
การศึกษาพรีคลินิก: การตรวจสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัย
ในการศึกษาพรีคลินิก Survodutide แสดงให้เห็นถึงผลการปรับปรุงการเผาผลาญอย่างมีนัยสำคัญ การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่า Survodutide สามารถลดการบริโภคอาหาร เพิ่มการใช้พลังงาน และลดน้ำหนักตัวได้อย่างมีประสิทธิภาพ และปรับปรุงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด นอกจากนี้ Survodutide ยังแสดงผลการป้องกันตับโดยตรง โดยสามารถลดการสะสมของไขมันในตับและปรับปรุงการเกิดพังผืดในตับ ซึ่งเป็นพื้นฐานทางวิทยาศาสตร์สำหรับการประยุกต์ในการรักษา MASH
การทดลองทางคลินิก: ความก้าวหน้าจากแนวคิดสู่ความเป็นจริง
การพัฒนาทางคลินิกของ Survodutide เริ่มขึ้นในต้นปี 2020 และก้าวเข้าสู่ระยะทดลองขั้นที่ 2- อย่างรวดเร็ว การทดลองระยะที่ 2- ครั้งแรกดำเนินการกับผู้ใหญ่ที่มีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วนซึ่งไม่มีโรคเบาหวาน ผลการศึกษาพบว่าหลังการรักษาเป็นเวลา 46 สัปดาห์ ผู้ป่วยในกลุ่มยา Survodutide ขนาด 4.8 มก. น้ำหนักลดลงโดยเฉลี่ย 18.7% จากการตรวจวัดพื้นฐาน และผลการลดน้ำหนักขึ้นอยู่กับขนาดยา- นอกจากนี้ Survodutide ยังปรับปรุงตัวชี้วัดการเผาผลาญของผู้ป่วยอย่างมีนัยสำคัญ เช่น รอบเอว ระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร (FPG) และฮีโมโกลบินไกลโคซิเลต (HbA1c)
ในด้านการรักษาด้วย MASH ผลลัพธ์ของการทดลอง Survodutide ระยะที่ 2 ก็น่าทึ่งไม่แพ้กัน หลังการรักษาเป็นเวลา 48 สัปดาห์ ผู้ป่วยที่เป็นโรคพังผืดระยะ F2 และ F3 มากถึง 64.5% พบว่าภาวะพังผืดในตับดีขึ้น และ MASH ไม่มีการเสื่อมสภาพ ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับยาหลอกมีการปรับปรุงเพียง 25.9% เท่านั้น นอกจากนี้ Survodutide ยังช่วยลดปริมาณไขมันในตับและคะแนนกิจกรรมโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAS) ของผู้ป่วยได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งเป็นการยืนยันศักยภาพในการรักษา MASH เพิ่มเติม
การอนุมัติตามกฎข้อบังคับและอนาคต
ด้วยกลไกที่เป็นนวัตกรรมใหม่และประสิทธิภาพอันน่าทึ่ง Survodutide ได้รับการรับรอง Fast Track จากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และการสนับสนุนโครงการ Priority Medicines (PRIME) จากสำนักงานยาแห่งยุโรป (EMA) ปัจจุบัน Survodutide อยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 หลายครั้งเพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยในระยะยาว-ต่อโรคอ้วน โรค MASH และโรคทางเมตาบอลิซึมอื่นๆ
การเลือกระบบการแสดงออกของจุลินทรีย์
เซอร์โวดูไทด์เปปไทด์เป็นตัวเอกคู่สำหรับกลูคากอนรีเซพเตอร์ (GCGR) และกลูคากอน-เหมือนเปปไทด์-1 รีเซพเตอร์ (GLP-1R) ในกระบวนการพัฒนา การเลือกระบบการแสดงออกของจุลินทรีย์จำเป็นต้องพิจารณาปัจจัยหลายประการอย่างครอบคลุม เช่น ความเข้ากันได้ทางวิทยาศาสตร์ เศรษฐกิจ และการควบคุมความเสี่ยง การวิเคราะห์ต่อไปนี้ดำเนินการจากสามประเด็น: หลักการทางเทคนิค การเปรียบเทียบระบบ และกรณีการใช้งานจริง
หลักการทางเทคนิค: ข้อกำหนดการแก้ไขภายหลัง-จะกำหนดการเลือกระบบ
การออกแบบโมเลกุลของเซอร์โวดูไทด์เปปไทด์ผสานรวมลำดับหลักของสารอะนาล็อกกลูคากอนเข้ากับฟังก์ชันอะโกนิสติกของตัวรับ GLP-1 และบรรลุการจับกับอัลบูมินผ่านการดัดแปลงกลุ่มไดคาร์บอกซิล C18 ดังนั้นจึงขยายครึ่งชีวิต-เป็นการบริหารให้สัปดาห์ละครั้ง การออกแบบนี้กำหนดข้อกำหนดหลักสองประการในระบบนิพจน์:
ความสามารถในการดัดแปลงไกลโคซิเลชัน:แม้ว่าเซอร์โวดูไทด์เองไม่ได้พึ่งพาไกลโคซิเลชันที่ซับซ้อน แต่การเปลี่ยนแปลงภายหลัง-การแปล เช่น การสร้างพันธะไดซัลไฟด์และอะมิเดชันที่อาจมีอยู่ในโมเลกุลของมันนั้นจำเป็นต้องมีเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม-วิถีการประมวลผลกอลจิของร่างกายของระบบยูคาริโอต ตัวอย่างเช่น เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (เช่น CHO และ HEK293) สามารถรับประกันการจับคู่ที่ถูกต้องของพันธะไดซัลไฟด์ และหลีกเลี่ยงปัญหาการรวมตัวที่เกิดขึ้นได้ง่ายในระบบโปรคาริโอต
ประสิทธิภาพการแสดงออกของการหลั่ง:Survodutide จำเป็นต้องบรรลุการพับโครงสร้างแบบแอคทีฟผ่านเส้นทางการหลั่ง แม้ว่าระบบยีสต์ (เช่น Pichia Pastoris) จะมีความสามารถในการหลั่ง แต่ไกลโคซิเลชันที่มากเกินไปอาจส่งผลต่อความปลอดภัยของยา ในขณะที่รูปแบบไกลโคซิเลชั่นของเซลล์แมลง (เช่น Sf9) ใกล้เคียงกับมนุษย์แต่มีค่าใช้จ่ายสูงกว่า
การเปรียบเทียบระบบ: การปรับสมดุลต้นทุน ผลผลิต และความเสี่ยงด้านกฎระเบียบ
ระบบโปรคาริโอต (Escherichia coli)
ข้อดี: ต้นทุนการเพาะปลูกต่ำ รอบสั้น เหมาะสำหรับการตรวจสอบกิจกรรมในระยะแรก ตัวอย่างเช่น ลำดับแกนกลางของกรดอะมิโน 35 ตัวของ Survodutide สามารถแสดงออกได้อย่างรวดเร็วใน Escherichia coli สำหรับการวิจัยทางชีววิทยาโครงสร้างหรือการเตรียมแอนติเจน
ข้อจำกัด: ไม่สามารถดำเนินการโพสต์-การดัดแปลงการแปลเฉพาะสำหรับยูคาริโอตได้จนเสร็จสิ้น ซึ่งส่งผลให้กิจกรรมลดลง หน่วยงานที่รวมเข้าด้วยกันจำเป็นต้องมีการบำบัดด้วยการสร้างใหม่ ซึ่งเพิ่มความซับซ้อนของกระบวนการ เบอริงเกอร์ อินเกลไฮม์อาจใช้ระบบนี้เพื่อคัดกรองโมเลกุลที่ต้องการอย่างรวดเร็วในระยะพรีคลินิก แต่ไม่ได้ใช้สำหรับการผลิตยาขั้นสุดท้าย
ระบบยีสต์ (Pichia Pastoris)
ข้อดี: ผสมผสานความเรียบง่ายของการดำเนินการโปรคาริโอตเข้ากับความสามารถในการดัดแปลงยูคาริโอต เหมาะสำหรับการผลิตขนาดกลาง- สารโปรโมเตอร์ที่เหนี่ยวนำด้วยเมธานอล-ของ Pichia Pastoris สามารถทำการหมักที่มีความหนาแน่นสูง- โดยให้ผลผลิตสูงถึงกิโลกรัมต่อลิตร
ข้อจำกัด: การใช้ไกลโคซิเลชั่นมากเกินไปอาจทำให้เกิดภูมิคุ้มกัน โดยต้องมีการแก้ไขยีน (เช่น การขจัดยีนไกลโคซิลทรานสเฟอเรสออกไป) เพื่อการปรับให้เหมาะสม หาก Survodutide เลือกระบบนี้ จะต้องตรวจสอบผลกระทบของรูปแบบไกลโคซิเลชันต่อประสิทธิภาพของยา
ระบบสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (เซลล์ CHO)
ข้อดี: ได้รับการยอมรับตามกฎระเบียบในระดับสูง โดยคิดเป็น 80% ของส่วนแบ่งการตลาดของการผลิตชีวเภสัชภัณฑ์ เซลล์ CHO สามารถแสดงลำดับความยาวเต็ม-ของเซอร์โวดูไทด์ได้อย่างเสถียร ซึ่งรับประกันความสอดคล้องของ-การดัดแปลงหลังการแปลกับโมเลกุลตามธรรมชาติ ตัวอย่างเช่น โดยผ่านเทคโนโลยีการแก้ไขยีน GS สายพันธุ์เซลล์ CHO-K1 สามารถเพิ่มผลผลิตเป็น 8 กรัม/ลิตร และลดรอบการผลิตให้สั้นลงโดยใช้เทคโนโลยีการกำซาบ
ข้อจำกัด: ต้นทุนการวิจัยและพัฒนาสูง โดยต้องมีการลงทุนในการพัฒนาเซลล์ไลน์และอุปกรณ์เพาะเลี้ยงแบบกำซาบ เบอริงเกอร์ อินเกลไฮม์มีแนวโน้มอย่างมากที่จะเลือกระบบนี้ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกและเชิงพาณิชย์ครั้งที่ 3 เพื่อให้มั่นใจถึงความเสถียรของกระบวนการ
กรณีการใช้งานจริง: วิวัฒนาการระบบจากการวิจัยสู่เชิงพาณิชย์
ขั้นตอนการวิจัยเบื้องต้น:เบอริงเกอร์ อินเกลไฮม์อาจใช้ระบบการเปลี่ยนถ่ายชั่วคราว HEK293 เพื่อตรวจสอบการทำงานของ Survodutide ได้อย่างรวดเร็ว ระบบนี้สามารถรับโปรตีนระดับมิลลิกรัม-ได้ภายในไม่กี่สัปดาห์ ซึ่งเป็นไปตามข้อกำหนดของการวิจัยทางเภสัชพลศาสตร์ ขณะเดียวกันก็หลีกเลี่ยงการลงทุนระยะยาว-ในการพัฒนาสายพันธุ์เซลล์ที่เสถียร
ระยะก่อน-การพัฒนาทางคลินิก:เพื่อสร้างความสมดุลระหว่างความเร็วและคุณภาพ สายพันธุ์เซลล์เสถียรของยีสต์หรือสายพันธุ์เซลล์เสถียรของ CHO กลายเป็นโซลูชันที่เหมาะสม ตัวอย่างเช่น การแสดง Survodutide ผ่านเมทานอล- Pichia Pastoris ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ จะทำให้การผลิตกลุ่มพิษวิทยาเสร็จสิ้นภายใน 2 สัปดาห์ ในขณะที่เซลล์ CHO แม้ว่าจะต้องใช้เวลาในการพัฒนา 3-6 เดือน แต่ก็สามารถรับประกันความสม่ำเสมอของกระบวนการได้
ขั้นตอนทางคลินิกและการพาณิชย์:ระบบ CHO กลายเป็นตัวเลือกหลัก ข้อดีของมันอยู่ที่:
การปฏิบัติตามกฎระเบียบ: FDA/EMA มีหลักเกณฑ์ที่ครบถ้วนสำหรับแพลตฟอร์ม CHO ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงในการอนุมัติ
เพิ่มศักยภาพ-: เมื่อผสมผสานกับเทคโนโลยีการเพาะเลี้ยงแบบกำซาบ ผลผลิตชุดเดียวสามารถสูงถึงระดับกิโลกรัม ซึ่งตอบสนองความต้องการของตลาดทั่วโลก
รูปแบบทรัพย์สินทางปัญญา: Boehringer Ingelheim สามารถหลีกเลี่ยงข้อพิพาทด้านสิทธิบัตรได้โดยการเลือก-ตัวแปร CHO แบบโอเพ่นซอร์ส (เช่น GS-KO CHO) ขณะเดียวกันก็ใช้สื่อวัฒนธรรมในประเทศเพื่อลดความเสี่ยงในห่วงโซ่อุปทาน
แนวโน้มในอนาคต: นวัตกรรมระบบที่ขับเคลื่อนด้วยชีววิทยาสังเคราะห์
ด้วยการพัฒนาของชีววิทยาสังเคราะห์ ระบบการแสดงออกใหม่กำลังก้าวข้ามข้อจำกัดแบบดั้งเดิม:
เส้นเซลล์มนุษย์ (PER.C6)
สามารถลดภูมิคุ้มกันได้ แต่จำเป็นต้องมีการตรวจสอบความปลอดภัยของไวรัสเพิ่มเติม
เซลล์-ระบบการแสดงออกอย่างอิสระ
เหมาะสำหรับการผลิตโปรตีนที่เป็นพิษอย่างรวดเร็ว (เช่น ยาต้านมะเร็ง-) แต่ต้นทุนและความสามารถในการปรับขนาดยังคงเป็นปัญหาคอขวด
เทคโนโลยีการผลิตอย่างต่อเนื่อง
กระบวนการกระจายเซลล์ CHO สามารถเพิ่มกำลังการผลิตได้ 3-5 เท่า ซึ่งกลายเป็นทิศทางหลักสำหรับการผลิตเชิงพาณิชย์ในอนาคต
บทสรุป
ระบบการแสดงออกของจุลินทรีย์สำหรับเซอร์โวดูไทด์เปปไทด์แสดงคุณลักษณะ "ระยะ-เฉพาะเจาะจง": ในระยะแรก การตรวจสอบความถูกต้องของกิจกรรมอย่างรวดเร็วทำได้โดยการทรานส์เฟกชันชั่วคราวในเซลล์ HEK293 ในระหว่างขั้นตอนการพัฒนาพรีคลินิก มีการชั่งน้ำหนักต้นทุน-ประสิทธิผลของระบบ Pichia Pastoris และระบบ CHO สุดท้าย ในขั้นตอนการจำหน่ายในเชิงพาณิชย์ สายพันธุ์เซลล์ CHO ที่เสถียรจะถูกเลือกเพื่อสร้างสมดุลระหว่างผลผลิต คุณภาพ และการปฏิบัติตามข้อกำหนด กลยุทธ์นี้รวบรวมตรรกะหลักของ "ลำดับความสำคัญในการปรับตัวทางวิทยาศาสตร์ การขับเคลื่อนทางเศรษฐกิจ และการควบคุมความเสี่ยง" ในด้านชีวเภสัชภัณฑ์ โดยเป็นการอ้างอิงกระบวนทัศน์สำหรับการพัฒนาตัวรับตัวรับแบบคู่ที่คล้ายคลึงกัน
ป้ายกำกับยอดนิยม: survodutide เปปไทด์ ซัพพลายเออร์ ผู้ผลิต โรงงาน ขายส่ง ซื้อ ราคา จำนวนมาก ขาย