IGF ของมนุษย์-I CAS 67763-96-6

กลไกระดับโมเลกุลของการดื้อต่ออินซูลิน (hIGF-เป้าหมายการแทรกแซง)

การดื้อต่ออินซูลิน (IR) เป็นพื้นฐานทางพยาธิวิทยาที่พบบ่อยของโรคเมตาบอลิซึม เบาหวานประเภท 2 โรคอ้วน และไขมันในตับ กลไกหลักคือ:

ความเป็นพิษต่อไขมัน: FFA สูง → การสะสมของไขมันในกล้ามเนื้อ/ตับ → IRS1/2 ซีรีนฟอสโฟรีเลชั่น → การส่งสัญญาณอินซูลินบกพร่อง

ความเครียดจากการอักเสบ: โรคอ้วน → การอักเสบของเนื้อเยื่อไขมัน → การยกระดับ TNF - และ IL-6 → การยับยั้งการส่งสัญญาณอินซูลิน

ข้อบกพร่องของตัวรับหลัง: การแสดงออกของ IR ลดลง, ฟอสโฟรีเลชั่นไทโรซีนไม่เพียงพอ และการโยกย้าย GLUT4 ที่บกพร่อง

กลไกหลายเป้าหมายของ hIGF-ฉันปรับปรุง IR

บายพาส IR และเปิดใช้งานสัญญาณเมตาบอลิซึมโดยตรง (เอฟเฟกต์การเปลี่ยนตัวรับ)

กลไก: hIGF-ฉันเปิดใช้งาน PI3K/Akt โดยตรงผ่านตัวรับ IGF-1R/เฮเทอโรไซกัส โดยไม่ต้องอาศัยฟังก์ชัน IR ในกรณีที่มีการดื้อต่อ IR อย่างรุนแรง (เช่น เบาหวานชนิดที่ 2 ระยะสุดท้าย) เส้นทางการส่งสัญญาณ IGF-1R จะยังคงอยู่ ซึ่งสามารถชดเชยการทำงานของอินซูลินได้

หลักฐานการทดลอง: ในหนู IR ⁻/⁻) อินซูลินไม่ได้ผลอย่างสมบูรณ์ แต่ hIGF- ฉันยังสามารถลดระดับน้ำตาลในเลือดและส่งเสริมการดูดซึมกลูโคส ซึ่งแสดงให้เห็นถึงผลการเผาผลาญโดยไม่ขึ้นอยู่กับ IR

ลดความเป็นพิษของไขมัน (ลด FFA, ลดการสะสมของไขมัน)

ต่อต้านการสลายไขมัน → การปล่อย FFA ลดลง 60% -80% → การสะสมของไขมันในกล้ามเนื้อ/ตับลดลง → IRS1/2 ซีรีนฟอสโฟรีเลชั่นลดลง ไทโรซีนฟอสโฟรีเลชั่นกลับคืนมา → การซ่อมแซมการส่งสัญญาณอินซูลิน

ออกซิเดชันของกรดไขมันที่เพิ่มขึ้น → เร่งการกวาดล้างไขมันในกล้ามเนื้อ → ปรับปรุงความเป็นพิษต่อไขมัน → เพิ่มความไวของอินซูลิน

ต้านการอักเสบและต้านอนุมูลอิสระ (ลดความเครียดอักเสบ)

การยับยั้งปัจจัยการอักเสบ: ลดการแสดงออกของ TNF - และ IL-6 ในเนื้อเยื่อไขมัน และลดการยับยั้งการส่งสัญญาณอินซูลินจากการอักเสบ

ความเครียดจากสารต้านอนุมูลอิสระ: กระตุ้นวิถี Nrf2 เพิ่มการแสดงออกของ SOD และกลูตาไธโอน ลดการสร้าง ROS และปกป้องเซลล์เบต้าและวิถีการส่งสัญญาณอินซูลิน

ปรับปรุงการกระจายไขมัน (ลดไขมันในอวัยวะภายใน)

ส่งเสริมการสังเคราะห์ไขมันใต้ผิวหนัง ยับยั้งการแพร่กระจายของไขมันในอวัยวะภายใน → ลดพื้นที่ไขมันในอวัยวะภายใน 20% -30% → ลดการอักเสบ ลดพิษของไขมัน และเพิ่มความไวของอินซูลิน

ผลกระทบทางคลินิก: การปรับปรุงโรคที่เกี่ยวข้องกับการดื้ออินซูลิน

โรคเบาหวานประเภท 2: หลังจาก 12 สัปดาห์ของการรักษาด้วย rhIGF - I (50 – 80 ไมโครกรัม/กก./วัน) ความไวของอินซูลินเพิ่มขึ้น 40% – 60%, HbA1c ลดลง 0.8% – 1.2% และปริมาณอินซูลินลดลง 20% – 30%;

Metabolic Syndrome: รอบเอวลดลง 3-5 ซม., ความดันโลหิตลดลง 5-8 mmHg, TG ลดลง 30%, HDL เพิ่มขึ้น 15%;

โรคอ้วน: การลดน้ำหนัก 3% -5%, ลดไขมันในอวัยวะภายใน 25%, โรคอ้วนในช่องท้องดีขึ้น

เบาหวานประเภท 2 (T2DM): ลดน้ำตาลในเลือด เพิ่มความต้านทาน และปกป้องเบต้าเซลล์

ลดน้ำตาลในเลือด: ส่งเสริมการดูดซึมกลูโคสของกล้ามเนื้อ, ยับยั้งการสร้างกลูโคสในตับ, และลดการผลิตกลูโคสในตับ;

การปรับปรุงความต้านทาน: ลดพิษต่อไขมัน, ต้าน-การอักเสบ, ซ่อมแซมการส่งสัญญาณอินซูลิน;

การปกป้องเซลล์เบตา: ยับยั้งการตายของเซลล์ ส่งเสริมการแพร่กระจาย และรักษาปริมาณอินซูลิน

ประชากรที่เกี่ยวข้อง: ผู้ป่วย T2DM ที่มีภาวะดื้ออินซูลินอย่างรุนแรง, ระดับน้ำตาลในเลือดผันผวนมาก, ปริมาณอินซูลินสูง, และโรคร่วมของโรคอ้วน/ไขมันพอกตับ;

ประสิทธิภาพ: หลังจากใช้ rhIGF เป็นเวลา 6 เดือน-ฉันใช้ร่วมกับการรักษาด้วยอินซูลิน HbA1c ลดลงจาก 8.5% เป็น 7.2% ปริมาณอินซูลินลดลง 25% และอุบัติการณ์ของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำลดลง 50%;

ข้อดี: น้ำหนักไม่เพิ่ม ไขมันในเลือดดีขึ้น ป้องกันหลอดเลือดหัวใจ เหนือกว่ายาลดน้ำตาลในเลือดแบบดั้งเดิม

โรคเบาหวานประเภท 1 (T1DM): ลดความผันผวนของน้ำตาลในเลือด ปรับปรุงไขมันในเลือด และปกป้องหลอดเลือด

ผู้ป่วย T1DM มีภาวะขาดอินซูลินโดยสมบูรณ์ ระดับ IGF-I ลดลง ความผิดปกติของการเผาผลาญไขมัน และมีความเสี่ยงสูงต่อภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือด

HIGF-ฉันช่วยลดน้ำตาลในเลือด ลดปริมาณอินซูลิน เพิ่มไขมันในเลือด ปกป้องเยื่อบุหลอดเลือด และชะลอภาวะแทรกซ้อน

การรวมกันของ rhIGF-I และการรักษาด้วยอินซูลินสำหรับ T1DM ส่งผลให้ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานของน้ำตาลในเลือดลดลง 30%, HbA1c ลดลง 0.5% -0.8%, TG ลดลง 25%, HDL เพิ่มขึ้น 12% และการลุกลามของรอยโรคที่จอประสาทตาล่าช้า

โรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD): ช่วยลดไขมันในตับ ปรับปรุงการอักเสบ และชะลอการเกิดพังผืด

ยับยั้งการสังเคราะห์ไขมันในตับ ส่งเสริมการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน ลดการดูดซึม FFA → ลดการสะสมของไขมันในตับ

คุณสมบัติต้านการอักเสบและสารต้านอนุมูลอิสระ การยับยั้งการกระตุ้นเซลล์สเตเลทในตับ → การปรับปรุงตับอักเสบและพังผืด

การรักษา RhIGF-I สำหรับผู้ป่วย NAFLD เป็นเวลา 12 เดือนส่งผลให้ปริมาณไขมันในตับลดลง 35%, ALT/AST ลดลง 40% และระยะของโรคพังผืดในตับดีขึ้น

โรคอ้วนและกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม: การลดน้ำหนัก โรคอ้วนในช่องท้องดีขึ้น ควบคุมไขมันในเลือด และความดันโลหิต

ยับยั้งไขมันในอวัยวะภายใน ส่งเสริมไขมันใต้ผิวหนัง ลดพิษต่อไขมัน ปรับปรุงความต้านทานต่ออินซูลิน และต้าน-การอักเสบ

หลังการรักษา rhIGF-I เป็นเวลา 6 เดือน ผู้ป่วยที่มีอาการทางเมตาบอลิกลดน้ำหนักได้ 4.2 กก. รอบเอวลดลง 4.5 ซม. ความดันโลหิตลดลง 6/4 มิลลิเมตรปรอท TG ลดลง 32% และ HDL เพิ่มขึ้น 14%

การออกกำลังกายที่ชักนำให้เกิด hIGF-I: สัญญาณการเพิ่มประสิทธิภาพของกล้ามเนื้อตามธรรมชาติที่ขับเคลื่อนโดยแรงตึงทางกล

การฝึกแบบใช้แรงต้าน (การฝึกแบบเน้นความแข็งแกร่ง) และการฝึกแบบช่วงความเข้มข้นสูง- (HIIT) ทำให้เกิดการสังเคราะห์ hIGF ในท้องถิ่นจำนวนมาก- I ในกล้ามเนื้อโครงร่างผ่านความตึงเครียดทางกล การบาดเจ็บระดับไมโครของกล้ามเนื้อ และความเครียดจากการเผาผลาญ ซึ่งเป็นกลไกภายนอกหลักในการเพิ่มมวลกล้ามเนื้อและปรับปรุงสมรรถภาพทางกายระหว่างการออกกำลังกาย

ความตึงเครียดทางกล (ตัวกระตุ้นหลัก): ความตึงเครียดของกล้ามเนื้อ/การบีบอัดที่เกิดจากการฝึกที่มีความต้านทานต่อโหลดสูง (เช่น การสควอทและการกดบัลลังก์) กระตุ้นการถอดรหัสยีน IGF1 ผ่านทางเส้นทาง ERK ที่ผสานรวม FAK- และความเข้มข้นของ hIGF ในท้องถิ่น- I จะถึงจุดสูงสุดใน 24-48 ชั่วโมงหลังการฝึก ซึ่งกระตุ้นการกระตุ้นการทำงานของ MuSCs อย่างต่อเนื่องและการเจริญเติบโตของเส้นใยกล้ามเนื้อ

ความจำเพาะของความเข้มในการฝึก: ระดับ hIGF-I ที่เกิดจากภาระหนักมาก (5-ไอเสีย 10 ครั้ง) สูงกว่าระดับที่เกิดจากภาระปานกลาง (ไอเสีย 15-20 ครั้ง) 2-3 เท่า การหดตัวแบบเยื้องศูนย์กลาง (เช่น การสควอทและการกดแบบเบ็นช์เพรส) กระตุ้นให้เกิด hIGF-I มากขึ้นและมีผลกระทบต่อการสร้างกล้ามเนื้ออย่างมีนัยสำคัญมากกว่าการหดตัวจากศูนย์กลาง

ความแตกต่างระหว่างบุคคล: บุคคลที่อายุน้อย มีระดับฮอร์โมนเทสโทสเทอโรนสูง และมีมวลกล้ามเนื้อมากกว่า มีแนวโน้มที่จะมีระดับ hIGF{0}}I เพิ่มขึ้นมากขึ้นหลังการออกกำลังกาย ผู้สูงอายุ คนที่อยู่ประจำ และคนอ้วนมีการตอบสนองของ hIGF-I ล่าช้าและส่งผลต่อการสร้างกล้ามเนื้อได้ไม่ดี

ผลเสริมฤทธิ์กันของ hIGF-I และการสร้างกล้ามเนื้อในการออกกำลังกาย: ขยายผลจากการฝึก

การเสริม rhIGF-I จากภายนอก (หรือสารอะนาล็อกที่ออกฤทธิ์ยาว- เช่น IGF-I LR3) ร่วมกับการฝึกแบบใช้แรงต้านทานสามารถขยายผลของการสร้างกล้ามเนื้อ เร่งการฟื้นตัว และปรับปรุงสมรรถภาพทางกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งเหมาะสำหรับช่วงที่กล้ามเนื้อคอขวด สมรรถภาพของผู้สูงอายุ และการปรับปรุงสมรรถภาพทางกาย

การขยายผลในการสร้างกล้ามเนื้อ: การเพิ่มขึ้นของมวลกล้ามเนื้อในการออกกำลังกาย+rhIGF-กลุ่ม I อยู่ที่ 1.5-2 เท่าของกลุ่มการออกกำลังกายเพียงอย่างเดียว โดยมีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของเส้นใยกล้ามเนื้อเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญและมีการปรับปรุงความแข็งแรงได้เร็วขึ้น

การเร่งการฟื้นตัว: rhIGF-ฉันส่งเสริมการซ่อมแซมอาการบาดเจ็บเล็กๆ น้อยๆ ลดการอักเสบ บรรเทาอาการปวดกล้ามเนื้อที่เริ่มมีอาการล่าช้า (DOMS) ลดระยะเวลาการฟื้นตัว และเพิ่มความถี่ในการฝึก

การปรับปรุงสมรรถภาพทางกาย: rhIGF-I เพิ่มสัดส่วนของเส้นใยกล้ามเนื้อเร็วประเภท II เพิ่มพลังการระเบิด เพิ่มความทนทาน และลดความเหนื่อยล้า เหมาะสำหรับนักกีฬาที่มีความแข็งแกร่ง ความเร็ว และความอดทน

สารอะนาล็อกที่ออกฤทธิ์นาน (IGF-I LR3, DES): การใช้งานทางคลินิกและการออกกำลังกาย

hIGF ธรรมชาติ-ฉันมีครึ่งชีวิต-สั้น (12-15 ชั่วโมง) และต้องฉีดยาบ่อยๆ สารอะนาล็อกที่ออกฤทธิ์นาน (IGF-I LR3, IGF-I DES) ช่วยยืดอายุครึ่งชีวิตและปรับปรุงกิจกรรมเฉพาะที่ผ่านการปรับเปลี่ยนโครงสร้าง และใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาทางคลินิกและการสร้างกล้ามเนื้อในการออกกำลังกาย

IGF-I LR3 (Long R3 IGF-I): การลบกรดอะมิโน 3 ตัวที่ปลาย N-+การแทนที่ Arg สำหรับ Glu, ครึ่ง-ชีวิตขยายออกไปเป็น 20-30 ชั่วโมง, ลดความสัมพันธ์ในการจับกับ IGFBP-3, เพิ่มรูปแบบการออกฤทธิ์อิสระ, ผลกระทบต่อระบบที่รุนแรง, ใช้สำหรับภาวะมวลกล้ามเนื้อน้อย, cachexia และการขยายกล้ามเนื้อทั่วระบบ;

IGF-I DES (1-3 IGF-I): การลบกรดอะมิโน 3 ตัวที่ปลาย N- ครึ่ง-ชีวิตประมาณ 6 ชั่วโมง กิจกรรมเฉพาะที่สูงกว่า hIGF-I ตามธรรมชาติ 10 เท่า ใช้สำหรับการซ่อมแซมกล้ามเนื้อเฉพาะที่ การสร้างรูปร่าง และการขยายกล้ามเนื้อกลุ่มกล้ามเนื้อเล็ก