Icatibant Acetate

แอนจิโอเทนซิน-สารยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง (ACEIs) เป็นยา-ยาลดความดันโลหิตกลุ่มแรกที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในทางคลินิก และยังใช้ในการรักษาหลัง-ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย หัวใจล้มเหลว เบาหวาน โรคไตเรื้อรัง และความผิดปกติอื่นๆ ปัจจุบันผู้ป่วยประมาณ 35 ถึง 40 ล้านคนทั่วโลกกำลังได้รับการรักษาด้วย ACEI อย่างไรก็ตาม อาจเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงในการใช้งานทางคลินิก-แองจิโออีดีมา แม้ว่าอุบัติการณ์จะต่ำ (ประมาณ 0.1%~0.5%) แต่ก็มีอาการเฉียบพลันและอาจเกี่ยวข้องกับใบหน้า ริมฝีปาก กล่องเสียง และส่วนอื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งกล่องเสียงบวมน้ำสามารถขัดขวางทางเดินหายใจอย่างรวดเร็ว ทำให้เกิดภาวะขาดอากาศหายใจ และคุกคามชีวิตของผู้ป่วยได้

กลไกการเกิดโรคหลักของ ACEI- ที่เกิดจากแองจิโออีดีมานั้นเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับเมแทบอลิซึมของเบรดีไคนินที่ผิดปกติ: ACEI ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ที่ทำให้เกิดแองจิโอเทนซิน- ซึ่งทำหน้าที่ในการย่อยสลายเบรดีไคนินด้วย การยับยั้งนี้ส่งผลให้ระดับ bradykinin ในร่างกายสูงขึ้นอย่างผิดปกติ แบรดีไคนินที่มากเกินไปจับกับตัวรับ B₂ บนพื้นผิวของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในหลอดเลือด กระตุ้นให้มีการซึมผ่านของหลอดเลือดเพิ่มขึ้นและการขยายตัวของพลาสมา และส่งผลให้เกิดอาการบวมน้ำเฉพาะที่ในที่สุด เนื่องจากอาการบวมน้ำประเภทนี้เป็นสื่อกลางที่มี bradykinin- ยาแก้แพ้และกลูโคคอร์ติคอยด์แบบทั่วไปจึงมีผลการรักษาที่ไม่ดี และมีความจำเป็นเร่งด่วนทางคลินิกสำหรับยารักษาโรคแบบตรงเป้าหมาย

ในฐานะศัตรูที่คัดเลือกมาอย่างดีของตัวรับ bradykinin B₂Icatibant Acetateสามารถปิดกั้นการจับกันของ bradykinin กับตัวรับ B₂ ได้อย่างแม่นยำ และยับยั้งการเกิดและการพัฒนาของอาการบวมน้ำจากสาเหตุที่ทำให้เกิดโรค โดยไม่ต้องอาศัยการกวาดล้างการเผาผลาญของ ACEI ดังนั้นจึงมีข้อได้เปรียบในการรักษาที่แตกต่างกัน และคาดว่าจะกลายเป็น-ยารักษาโรคกลุ่มแรกสำหรับภาวะแองจิโออีดีมาที่เกิดจาก ACEI- โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เหมาะสมสำหรับการแทรกแซงอย่างรวดเร็วในสถานการณ์ฉุกเฉิน ซึ่งช่วยเติมเต็มช่องว่างในการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายของอาการไม่พึงประสงค์นี้ นอกจากนี้ เส้นทางการฉีดเข้าใต้ผิวหนังที่สะดวกสบายช่วยให้เริ่มออกฤทธิ์ได้อย่างรวดเร็ว และยังเพิ่มศักยภาพในการใช้งานในการรักษาฉุกเฉินอีกด้วย

โรคหอบหืดเป็นโรคอักเสบเรื้อรังที่พบบ่อยในทางเดินหายใจซึ่งมีกลไกการเกิดโรคที่ซับซ้อน ซึ่งเกี่ยวข้องกับปัจจัยหลายประการ เช่น การตอบสนองของทางเดินหายใจมากเกินไป การปลดปล่อยสารไกล่เกลี่ยการอักเสบ และความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาพบว่า bradykinin ซึ่งเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยการอักเสบที่สำคัญ มีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคหอบหืด: ระดับของ bradykinin ในน้ำล้างหลอดลมของผู้ป่วยโรคหอบหืดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และความเข้มข้นของ bradykinin มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความรุนแรงของการอักเสบในทางเดินหายใจ

Bradykinin จับกับตัวรับ B₂ บนพื้นผิวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของทางเดินหายใจ เซลล์ต่อม และเซลล์อักเสบ กระตุ้นให้กล้ามเนื้อเรียบของทางเดินหายใจหดตัว เพิ่มการหลั่งเมือกและการแทรกซึมของเซลล์อักเสบ ซึ่งจะทำให้ทางเดินหายใจตีบตัน หายใจมีเสียงหวีด ไอ และอาการหอบหืดอื่นๆ ในขณะเดียวกันก็สามารถเพิ่มการตอบสนองของระบบทางเดินหายใจและทำให้การกลับเป็นซ้ำของโรครุนแรงขึ้น

ตามกลไกข้างต้น ผลิตภัณฑ์สามารถปิดกั้น-การตอบสนองต่อการอักเสบของทางเดินหายใจที่เป็นสื่อกลางของ bradykinin และการตอบสนองมากเกินไปของทางเดินหายใจผ่านการต่อต้านเฉพาะของตัวรับ bradykinin B₂ และคาดว่าจะกลายเป็นยาเสริมชนิดใหม่สำหรับการรักษาโรคหอบหืด การทดลองในหลอดทดลองและการศึกษาในสัตว์ทดลองได้ยืนยันประสิทธิภาพของยาในเบื้องต้น: ในรูปแบบโรคหอบหืดหนูตะเภา การฉีดเข้าเส้นเลือดดำของIcatibant Acetateขนาดยา-ยับยั้งเบรดีไคนิน-โดยขึ้นอยู่กับการหดตัวของหลอดลม ความต้านทานต่อปอดลดลง และการทำงานของปอดดีขึ้น

การทดลองทางคลินิกแบบสหสถาบัน ระยะที่ Ⅱ -ตาบอด ได้รับยาหลอก- มีกลุ่มควบคุม ได้สำรวจเพิ่มเติมถึงประสิทธิภาพของการสูดดมผลิตภัณฑ์ในผู้ป่วยที่เป็นโรคหอบหืดเรื้อรังปานกลางถึงรุนแรง การศึกษานี้รวบรวมผู้ป่วยโรคหอบหืด 300 รายที่มีอายุระหว่าง 18~65 ปี โดยสุ่มแบ่งออกเป็นสามกลุ่มและรับยาขนาด 900 มก., 3,000 มก. สูดดมหรือยาหลอกสามครั้งต่อวันเป็นเวลา 4 สัปดาห์ ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าดัชนีการทำงานของปอด (เช่น ปริมาตรการหายใจออกที่ถูกบังคับใน 1 วินาที [FEV1] อัตราการไหลของการหายใจออกสูงสุด [PEF]) ในกลุ่มผลิตภัณฑ์ได้รับการปรับปรุงในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับขนาดยา-

ในกลุ่ม 3,000 ug ดัชนีการทำงานของปอดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญประมาณ 10% เมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอกหลังการรักษา 4 สัปดาห์ (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

แม้ว่าการศึกษาไม่พบข้อได้เปรียบที่มีนัยสำคัญในการบรรเทาคะแนนการทดสอบควบคุมโรคหอบหืด (ACT) หรือลดการใช้ยารักษาโรค แต่การปรับปรุงการทำงานของปอดถือเป็นพื้นฐานที่สำคัญสำหรับการประยุกต์ในการรักษาโรคหอบหืด ในปัจจุบัน การวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับโรคหอบหืดยังคงดำเนินอยู่ โดยมุ่งเน้นไปที่การสำรวจคุณค่าของการรักษาโรคหอบหืดที่ดื้อต่อการรักษาและโรคหอบหืดรุนแรง รวมถึงผลของการบำบัดผสมผสานกับยาโรคหอบหืดทั่วไป

โรคตับแข็งคือโรคตับระยะสุดท้าย-ที่เกิดจากโรคตับเรื้อรังต่างๆ โดยมีลักษณะทางพยาธิวิทยาหลักของการเกิดพังผืดในตับและการทำลายโครงสร้างของกลีบตับ มักมาพร้อมกับภาวะแทรกซ้อนต่างๆ เช่น ความดันโลหิตสูงพอร์ทัล การเปิดการไหลเวียนของหลักประกัน และภาวะตับไม่เพียงพอ ซึ่งส่งผลกระทบร้ายแรงต่อคุณภาพชีวิตและระยะเวลาการรอดชีวิตของผู้ป่วย

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาพบว่าการเผาผลาญที่ผิดปกติของสารออกฤทธิ์ในหลอดเลือด เช่น bradykinin มีบทบาทสำคัญในการเกิดและการพัฒนาของโรคตับแข็งในตับและภาวะแทรกซ้อน: ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับแข็งในตับ ความสามารถในการย่อยสลายของ bradykinin จะลดลงเนื่องจากความเสียหายของเนื้อเยื่อตับ ในเวลาเดียวกัน ภาวะความดันโลหิตสูงพอร์ทัลจะนำไปสู่การอุดตันในลำไส้และทำให้การทำงานของสิ่งกีดขวางในลำไส้บกพร่อง และภาวะเอนโดโทซิเมียจะกระตุ้นระบบไคลลิกรีน-ไคนิน ส่งผลให้มีการปลดปล่อยเบรดีไคนินเพิ่มขึ้นอย่างมาก

การมี bradykinin ที่มากเกินไปจะทำให้ความดันโลหิตสูงพอร์ทัลรุนแรงขึ้น นำไปสู่การขยายตัวของหลอดเลือดในอวัยวะภายในและการไหลเวียนของเลือดเพิ่มขึ้น ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อน เช่น น้ำในช่องท้องและการแตกของหลอดอาหาร esophagogastric varices ในขณะเดียวกัน การตอบสนองการอักเสบที่เป็นสื่อกลางของเบรดีไคนิน-จะช่วยเร่งกระบวนการเกิดพังผืดในตับและทำให้ความเสียหายต่อการทำงานของตับรุนแรงขึ้น นอกจากนี้ bradykinin อาจเกี่ยวข้องกับการเกิดความเสียหายต่อการทำงานของไตในผู้ป่วยโรคตับแข็ง ซึ่งนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง เช่น โรคตับ

ด้วยการต่อต้านตัวรับ bradykinin B₂ โดยเฉพาะ ทำให้สามารถควบคุมระดับ bradykinin ในร่างกายได้อย่างมีประสิทธิภาพ และปิดกั้นปฏิกิริยาทางพยาธิวิทยาที่เป็นสื่อกลางของมัน ดังนั้นจึงออกฤทธิ์เชิงบวกต่อสภาวะของผู้ป่วยโรคตับแข็งในตับ ปัจจุบัน การวิจัยที่เกี่ยวข้องมุ่งเน้นไปที่การทดลองในสัตว์และการสำรวจทางคลินิกเบื้องต้นเป็นหลัก: ในสัตว์ทดลองที่เป็นโรคตับแข็ง การรักษาผลิตภัณฑ์ช่วยลดความดันพอร์ทัลลงอย่างมาก ลดการไหลเวียนของเลือดในอวัยวะภายใน ลดการก่อตัวของน้ำในช่องท้อง และยับยั้งการตอบสนองการอักเสบของตับและการเกิดพังผืดไปพร้อมๆ กัน ปรับปรุงการทำงานของตับและไต

การสังเกตทางคลินิกเบื้องต้นพบว่าในผู้ป่วยโรคตับแข็งในตับที่เป็นโรคน้ำในช่องท้อง การรักษาโดยใช้ผลิตภัณฑ์ช่วยเร่งการหายของน้ำในช่องท้อง ลดปริมาตรของน้ำในช่องท้อง และไม่มีอาการไม่พึงประสงค์ที่ชัดเจน
ในอนาคต ด้วยการวิจัยที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้น คาดว่าจะกลายเป็นยาเสริมสำหรับภาวะแทรกซ้อนของโรคตับแข็งในตับ (เช่น น้ำในช่องท้อง ความดันโลหิตสูงพอร์ทัล) ให้แนวคิดและวิธีการใหม่ในการรักษาโรคตับแข็งในตับ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่มีการตอบสนองไม่ดีต่อการรักษาแบบเดิมๆ ในเวลาเดียวกัน ผลการยับยั้งการเกิดพังผืดในตับอาจเป็นเป้าหมายใหม่ในการรักษาเพื่อชะลอการลุกลามของโรคตับแข็ง