แอ็คธ (4-10)

ACTH (4-10) สามารถข้ามอุปสรรคในเลือดและสมองและจับกับ MC3R และ MC4R ในระบบประสาทส่วนกลางโดยเฉพาะ ทำให้เป็นเครื่องมือหลักในการศึกษาการป้องกันระบบประสาท ความยืดหยุ่นของระบบประสาท และการควบคุมสารสื่อประสาท การใช้งานหลักมุ่งเน้นไปที่การควบคุมการทำงานของเซลล์ประสาทและการสำรวจกลไกทางพยาธิวิทยาของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท

ในการศึกษาการทำงานของเซลล์ประสาท ACTH (4-10) มักใช้ในในหลอดทดลองการทดลองเซลล์เพื่อตรวจสอบผลกระทบต่อการอยู่รอดของเซลล์ประสาท การเพิ่มจำนวน การสร้างความแตกต่าง และความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเปปไทด์นี้ส่งเสริมฟอสโฟรีเลชั่นของปัจจัยการถอดรหัส CREB โดยการกระตุ้นอะดีนีเลตไซเคลส (AC)–ไซคลิกอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (cAMP)–โปรตีนไคเนสเอ (PKA) เส้นทางการส่งสัญญาณ ดังนั้นจึงควบคุมการแสดงออกของปัจจัยนิวโรโทรฟิคที่ได้มาจากสมอง (BDNF) ในฐานะปัจจัยทางระบบประสาทที่สำคัญ BDNF ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาท การเจริญเติบโตของซินแนปติก และการบำรุงรักษาความเป็นพลาสติกอย่างมีนัยสำคัญ โดยให้หลักฐานการทดลองที่สำคัญสำหรับกลไกการป้องกันระบบประสาท

ในการสำรวจกลไกทางพยาธิวิทยาของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ACTH (4-10) ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในสัตว์ทดลองของโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน และความผิดปกติอื่นๆ ในแบบจำลองภาวะสมองเสื่อมของหนูที่เกิดจากอะไมลอยด์- (A ) การฉีด ACTH (4-10) ในช่องท้องเป็นเวลา 4 สัปดาห์ติดต่อกันช่วยลดการสะสมของสาร A และ tau ภาวะฟอสโฟรีเลชั่นในสมองของหนูอย่างมีนัยสำคัญ และควบคุมการแสดงออกของซินแนปโตฟิซิน การทดสอบเขาวงกตน้ำของมอร์ริสยืนยันว่าเวลาแฝงของการหลบหนีของกลุ่มที่ได้รับการรักษานั้นสั้นลง 35% และเวลาที่ใช้ในควอแดรนท์เป้าหมายนั้นเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า ซึ่งแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงผลกระทบในการปรับปรุงการรับรู้และกลไกทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้อง

เนื่องจากเป็นชิ้นส่วนที่แอคทีฟของ ACTH ACTH (4-10) จึงไม่มีฟังก์ชันหลักของ ACTH แบบเต็มความยาวในการกระตุ้นการหลั่งคอร์ติซอล แต่สามารถควบคุมแกนไฮโปทาลามัส–ต่อมใต้สมอง–ต่อมหมวกไต (HPA) ในเชิงลบได้ ดังนั้นจึงมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการศึกษาเกี่ยวกับการควบคุมแกน HPA และการตอบสนองต่อความเครียด แกน HPA เป็นแกนต่อมไร้ท่อหลักของร่างกายสำหรับการตอบสนองต่อความเครียด การทำงานมากเกินไปจะทำให้ระดับคอร์ติซอลสูงขึ้นอย่างผิดปกติ ซึ่งสร้างความเสียหายให้กับเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัส และทำให้เกิดความบกพร่องทางสติปัญญา อารมณ์ผิดปกติ และปัญหาอื่นๆ

ในการวิจัย ACTH (4-10) มักใช้เพื่อสร้างแบบจำลองสัตว์ที่เกี่ยวข้องกับความเครียด และสำรวจผลกระทบและกลไกด้านกฎระเบียบบนแกน HPA การทดลองยืนยันว่าเปปไทด์นี้ลดการหลั่ง ACTH มากเกินไปจากต่อมใต้สมอง โดยการยับยั้งการปล่อยฮอร์โมนที่ปล่อยฮอร์โมนคอร์ติโคโทรปิน (CRH) ในระดับไฮโปทาลามัส ซึ่งช่วยลดการส่งออกคอร์ติซอลต่อมหมวกไต และป้องกันความเสียหายเรื้อรังที่เกิดจากคอร์ติซอลมากเกินไปต่อเนื้อเยื่อและอวัยวะ คุณสมบัตินี้ทำให้เป็นเครื่องมืออันมีค่าสำหรับการศึกษาความผิดปกติของต่อมไร้ท่อและอารมณ์แปรปรวนที่เกิดจากความเครียดเรื้อรัง นอกจากนี้ การศึกษายังพบว่า ACTH (4-10) สามารถควบคุมสมดุลของสารสื่อประสาทภายใต้ความเครียด ส่งเสริมการปล่อยสารสื่อประสาทที่ถูกกระตุ้น เช่น โดปามีนและอะเซทิลโคลีน ลดผลการยับยั้งมากเกินไปของกรดอะมิโนบิวทีริก (GABA) และปรับปรุงประสิทธิภาพการส่งสัญญาณในวงจรประสาท ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับกลไกทางพยาธิวิทยาของความผิดปกติทางจิตเวชที่เกี่ยวข้องกับความเครียด

ACTH (4-10) สามารถควบคุมการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการตอบสนองต่อการอักเสบโดยการจับกับ MC1R, MC3R และ MC5R บนผิวเซลล์ภูมิคุ้มกัน ทำให้มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการวิจัยขั้นพื้นฐานเกี่ยวกับกลไกการปรับภูมิคุ้มกันและการอักเสบ กลไกหลักเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการปล่อยปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบและควบคุมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ภูมิคุ้มกัน

ในการวิจัยกลไกการอักเสบ ACTH (4-10) มักใช้ในการสร้างและการแทรกแซงแบบจำลองการอักเสบต่างๆ ตัวอย่างเช่น ในสัตว์ทดลองที่มีอาการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง (SCI) การรักษาด้วย ACTH (4-10) จะช่วยลดการแสดงออกของปัจจัยที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-6 และ IL-8 ที่บริเวณที่เกิดการบาดเจ็บได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแบบจำลอง SCI ที่รุนแรง ระดับ IL-6 และ IL-8 ในกลุ่มการรักษา 3 ชั่วโมงนั้นต่ำกว่าในกลุ่ม 6 ชั่วโมงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งยืนยันว่าจะบรรเทาความเสียหายรองหลังการบาดเจ็บที่ไขสันหลังโดยการระงับการอักเสบและเป็นหลักฐานสำคัญสำหรับการสำรวจกลไกการอักเสบและกลยุทธ์การแทรกแซงสำหรับ SCI

ในในหลอดทดลองการทดลองเซลล์ภูมิคุ้มกัน เปปไทด์นี้จะยับยั้งการกระตุ้นมาโครฟาจและทีเซลล์มากเกินไป ลดการปลดปล่อยปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบ รวมถึงเนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัย (TNF- ) และ IL-6 ส่งเสริมการแสดงออกของปัจจัยต้านการอักเสบ เช่น IL-10 ควบคุมการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ และยับยั้งการทำงานของเซลล์ Th17 มากเกินไป ซึ่งทำหน้าที่เป็นเครื่องมือสำคัญในการศึกษากลไกภูมิคุ้มกันในโรคภูมิต้านตนเอง

การป้องกันระบบประสาทถือเป็นทิศทางการพัฒนายาที่มีแนวโน้มมากที่สุดสำหรับ ACTH (4-10) โดยมุ่งเป้าไปที่การบาดเจ็บที่เส้นประสาทเฉียบพลัน เช่น โรคหลอดเลือดสมองตีบ การบาดเจ็บที่สมองและการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง รวมถึงโรคเกี่ยวกับระบบประสาท รวมถึงโรคอัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสัน ช่วยลดความพิการและชะลอการลุกลามของโรคโดยการยับยั้งการตายของเซลล์ประสาท บรรเทาอาการอักเสบ และส่งเสริมการซ่อมแซมเส้นประสาทที่เสียหาย

ในการพัฒนายารักษาอาการบาดเจ็บที่เส้นประสาทเฉียบพลัน ACTH (4-10) นำเสนอข้อได้เปรียบของการเจาะทะลุกำแพงกั้นเลือดและสมองอย่างรวดเร็ว การออกฤทธิ์โดยตรงต่อเซลล์ประสาทที่ได้รับบาดเจ็บ และความเป็นพิษน้อยที่สุด

ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองการอุดตันของหลอดเลือดแดงสมองส่วนกลาง (MCAO) ในหนู การฉีด ACTH (4-10) เข้าในสมองและหลอดเลือด ส่งผลให้คะแนนการขาดดุลทางระบบประสาทลดลงอย่างมีนัยสำคัญที่ 72 ชั่วโมงหลังจากการกลับคืนสู่สภาพเดิม ปริมาตรของกล้ามเนื้อสมองลดลงประมาณ 40% ลดการตายของเซลล์ในภูมิภาค CA1 ของฮิปโปแคมปัส และเพิ่มการแสดงออกของ BDNF อย่างเห็นได้ชัดเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ซึ่งยืนยันถึงผลการป้องกันที่แข็งแกร่งต่อภาวะเฉียบพลัน การบาดเจ็บที่สมองขาดเลือดและการให้การสนับสนุนการทดลองที่มั่นคงสำหรับการพัฒนายาในภายหลัง

สำหรับอาการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง ACTH (4-10) ส่งเสริมการฟื้นฟูการทำงานโดยการระงับการอักเสบและลดการตายของเซลล์ประสาท อนุพันธ์ของมันได้เข้าสู่การทดสอบความเป็นพิษพรีคลินิก ซึ่งแสดงศักยภาพในการแปลที่ดี

ในการพัฒนายารักษาโรคเกี่ยวกับระบบประสาท ACTH (4-10) ชะลอการลุกลามของโรคด้วยการกระทำหลายเป้าหมาย สำหรับโรคอัลไซเมอร์ จะลดการสะสมของสาร A, ยับยั้งการเกิดฟอสโฟรีเลชั่นของเทาว์, ส่งเสริมการแสดงออกของปัจจัยทางระบบประสาท และปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ สำหรับโรคพาร์กินสัน จะช่วยปกป้องเซลล์ประสาทโดปามีนใน substantia nigra และบรรเทาความผิดปกติของมอเตอร์ การศึกษาพรีคลินิกของอนุพันธ์ที่เกี่ยวข้องมีความก้าวหน้าแบบเป็นช่วงๆ โดยเปปไทด์ดัดแปลงบางตัวแสดงผลการป้องกันระบบประสาทที่ดีขึ้นในแบบจำลองสัตว์

จากผลด้านกฎระเบียบที่มีต่อระบบประสาทส่วนกลาง ACTH (4-10) มีคุณค่าอย่างมากในการพัฒนายาที่เสริมสร้างการรับรู้ โดยกำหนดเป้าหมายไปที่โรคอัลไซเมอร์ โรคหลอดเลือดสมองเสื่อม ความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อย และอาการอื่นๆ ปรับปรุงการเรียนรู้ หน่วยความจำ และการทำงานของการรับรู้โดยการเพิ่มประสิทธิภาพการส่งผ่านซินแนปติก ส่งเสริมการแสดงออกของปัจจัยทางประสาท และปรับสมดุลของสารสื่อประสาท

การศึกษาพรีคลินิกระบุว่า ACTH (4-10) ช่วยเพิ่มศักยภาพในระยะยาว (LTP) ในฮิบโปแคมปัสและส่งเสริมความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก เนื่องจากฮิปโปแคมปัสเป็นพื้นที่หลักของสมองสำหรับการเรียนรู้และความทรงจำ ความยืดหยุ่นของซินแนปติกที่เพิ่มขึ้นช่วยปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ได้อย่างมาก

นอกจากนี้ เปปไทด์นี้ยังควบคุมสมดุลของสารสื่อประสาทส่วนกลาง ส่งเสริมการปล่อยสารสื่อประสาทที่ถูกกระตุ้น เช่น โดปามีนและอะซิทิลโคลีน ปรับปรุงการส่งสัญญาณวงจรประสาท และบรรเทาความเสื่อมถอยของการรับรู้ ในการทดลองในมนุษย์ ผู้ที่ได้รับ ACTH (4-10) พบว่าเวลาตอบสนองดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญระหว่างการปฏิบัติงานต่อเนื่องเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มยาหลอก ซึ่งยืนยันความสามารถในการบรรเทาความเหนื่อยล้าทางจิตใจ และปรับปรุงความสนใจและความเร็วในการตอบสนอง โดยให้หลักฐานทางคลินิกสำหรับการพัฒนายาเสริมการรับรู้ ปัจจุบัน นักวิจัยกำลังปรับเปลี่ยน ACTH (4-10) ทางเคมีเพื่อปรับปรุงเสถียรภาพและการซึมผ่านของอุปสรรคในเลือดและสมอง ผลการเพิ่มการรับรู้ของอนุพันธ์ที่เกี่ยวข้องได้รับการตรวจสอบในแบบจำลองภาวะสมองเสื่อมในสัตว์ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงโอกาสในการแปลทางคลินิกที่น่าหวัง

จากฤทธิ์ต้านการอักเสบและการปรับภูมิคุ้มกัน ACTH (4-10) มีแนวโน้มกว้างในการพัฒนายาสำหรับโรคภูมิต้านตนเองและโรคอักเสบ รวมถึงโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง โรคลำไส้อักเสบ และการอักเสบทุติยภูมิหลังการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง ช่วยบรรเทาอาการและชะลอการลุกลามของโรคโดยระงับการอักเสบและฟื้นฟูสมดุลของระบบภูมิคุ้มกัน

ในการพัฒนายาสำหรับโรคภูมิต้านตนเอง ACTH (4-10) ช่วยลดความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกิดจากภูมิต้านทานตนเองโดยควบคุมการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ และยับยั้งการปล่อยปัจจัยที่ก่อให้เกิดการอักเสบ

สำหรับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (Multiple Sclerosis) จะยับยั้งการโจมตีของเซลล์ภูมิคุ้มกันบนเปลือกไมอีลิน ลดอาการอักเสบของระบบประสาท และรักษาการทำงานของระบบประสาท การศึกษาพรีคลินิกยืนยันประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการในสัตว์จำลอง ซึ่งเป็นการวางรากฐานสำหรับการทดลองทางคลินิกในอนาคต ในโรคลำไส้อักเสบ จะยับยั้งการอักเสบของเยื่อเมือกในลำไส้ ลดการปลดปล่อยปัจจัยที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และส่งเสริมการซ่อมแซมเยื่อเมือก และขณะนี้อยู่ระหว่างการตรวจสอบในสัตว์ สำหรับการอักเสบทุติยภูมิหลังการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง ACTH (4-10) ช่วยลดความเสียหายของเซลล์ประสาทโดยการลด IL-6, IL-8 และปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบอื่นๆ ทำให้เกิดทิศทางการพัฒนายาใหม่สำหรับการรักษา SCI