ผงทาดาลาฟิลซิเตรต(ส่วนประกอบหลักทาดาลาฟิล) ผงผลึกสีขาวสีเทา- มักมีข้อกำหนดสองประการ: ผงทาดาลาฟิลและผงเป็นกลุ่มทาดาลาฟิล เป็นตัวยับยั้งแบบเลือกสรรและผันกลับได้ของไซคลิกกัวโนซีน โมโนฟอสเฟต (CGMP)-ฟอสโฟไดเอสเทอเรส 5 (PDE5) ที่จำเพาะ เมื่อการกระตุ้นทางเพศนำไปสู่การปล่อยไนตริกออกไซด์ในท้องถิ่น PDE5 จะถูกยับยั้งโดยทาดาลาฟิล ซึ่งจะเพิ่มระดับ cGMP ในฟองน้ำอวัยวะเพศชาย ซึ่งนำไปสู่การผ่อนคลายของกล้ามเนื้อเรียบ การไหลเวียนของเลือดไปยังเนื้อเยื่ออวัยวะเพศชาย และการแข็งตัวของอวัยวะเพศ เช่น การกระตุ้นแบบไม่อาศัยเพศ ตลาดที่ใหญ่ที่สุดของผงทาดาลาฟิลดิบส่วนใหญ่เป็น UAS
|
สูตรเคมี |
C28H27N3O11 |
|
มวลที่แน่นอน |
581 |
|
น้ำหนักโมเลกุล |
582 |
|
m/z |
581 (100.0%), 582 (30.3%), 583 (2.7%), 583 (2.3%), 583 (1.7%), 582 (1.1%) |
|
การวิเคราะห์องค์ประกอบ |
C, 57.83; H, 4.68; N, 7.23; O, 30.26 |
|
สัณฐานวิทยา |
ผง |
|
สี |
สีขาวถึงสีเบจ |
|
จุดหลอมเหลว |
298-300 องศาเซลเซียส |
|
จุดเดือด |
679.1 ± 55.0 องศา (คาดการณ์) |
|
ความหนาแน่น |
1.51 ± 0.1 g / cm3 ( คาดการณ์ ) |
|
สภาพการเก็บรักษา |
ปิดผนึกในที่แห้ง อุณหภูมิ 2 – 8 องศา |
|
ความสามารถในการละลาย |
ละลายได้ 20 มก./มล |
|
ค่าสัมประสิทธิ์ความเป็นกรด (pKa) |
16.68 ± 0.40 ( คาดการณ์ ) |
|
จุดวาบไฟ |
2 องศา |
การทำงานของการมองเห็น [ ] / D + 68 ถึง + 78 องศา , c=1 ในคลอโรฟอร์ม-d , คำเตือน อันตราย , คำอธิบายความเป็นอันตราย H225-H302 + H312 + H332-H319-H315-H335 , เครื่องหมายอันตราย F, Xn , รหัสหมวดความเป็นอันตราย 11-20 / 21 / 22-36 , คำแนะนำเพื่อความปลอดภัย 16-36 / 37 , WGK Germany 3 , RTECS UQ4431050
เราคือผู้จำหน่ายของผงทาดาลาฟิลซิเตรต.
หมายเหตุ: BLOOM TECH(ตั้งแต่ปี 2008) ACHIEVE CHEM-TECH เป็นบริษัทในเครือของเรา
ขั้นตอนการสังเคราะห์ทาดาลาฟิลจากดี-ทริปโตเฟนและสารประกอบที่มีสูตร 1 มีดังต่อไปนี้:
ประการแรก
ทำปฏิกิริยา D-ทริปโตเฟนและสูตร 1 กับรีเอเจนต์ที่เป็นด่าง (เช่น สารละลายโซเดียมมีเทน) สิ่งนี้จะสลายหมู่คาร์บอกซิลใน D-ทริปโตเฟน และสร้างไอออนลบที่สอดคล้องกัน
สมการทางเคมี: C11H12N2O2+นาซีเอช3→ D ทริปโตเฟนแอนไอออน+CH3นา
ต่อไป
ไอออนลบที่สร้างขึ้นของ D- ทริปโตเฟนจะทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์อิเล็กโทรฟิลิกที่ทำงานอยู่ เช่น คาร์บีนหรือไนไตรต์คลอไรด์ ขั้นตอนนี้เรียกว่า Cope elimination ในขั้นตอนนี้ ไฮโดรเจนหนึ่งอะตอมในไอออนลบจะถูกแทนที่ด้วยรีเอเจนต์อิเล็กโตรฟิลิก กลายเป็นตัวกลาง
สมการทางเคมี: D ทริปโตเฟนไอออน+CH2=C=O → สื่อกลาง
สาม
ดำเนินการต่อไปยังขั้นตอนถัดไปของปฏิกิริยา โดยทำปฏิกิริยาตัวกลางกับรีเอเจนต์อิเล็กโทรฟิลิกอีกตัว (เช่น เบนซิล แมกนีเซียม โบรไมด์) เพื่อสร้างสารตั้งต้นของผลิตภัณฑ์เป้าหมาย
สมการทางเคมี: ระดับกลาง+CH2PhMgBr → สารตั้งต้นของทาดาลาฟิล
ในที่สุด,
ชุดของปฏิกิริยาป้องกัน/ไม่ป้องกันได้ดำเนินการกับสารตั้งต้นของทาดาลาฟิล เพื่อสร้างสารประกอบทาดาลาฟิลขั้นสุดท้าย ขั้นตอนเหล่านี้รวมถึงการป้องกันหมู่ไฮดรอกซิล (โดยใช้หมู่ป้องกัน เช่น ไตรเมทิลไซลิล) การป้องกันหมู่อะมิโน (โดยใช้หมู่ป้องกัน เช่น พี-เมทอกซีฟีนิลเมทิล) และการกำจัดหมู่คาร์บอกซิล (โดยใช้สารไฮโดรไลซิสที่เป็นด่าง)
สุดท้าย หลังจากทำปฏิกิริยาเคมีและขั้นตอนการป้องกัน/กำจัดการป้องกัน D-ทริปโตเฟนและสูตร 1 สามารถแปลงเป็นทาดาลาฟิลเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์เป้าหมาย
แหล่งที่มาของสิ่งเจือปนอนินทรีย์ในผงทาดาลาฟิลซิเตรต: "ตัวพาหน่วยความจำ" ของห่วงโซ่การผลิต
ผงทาดาลาฟิลซิเตรตเป็นตัวยับยั้ง Selective phosphodiesterase 5 (PDE5) และรูปแบบซิเตรต (Tadalafil Citrate) เป็นส่วนประกอบของยาหลักสำหรับการรักษาภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ (ED) และความดันโลหิตสูงในปอด (PAH) อย่างไรก็ตาม สิ่งเจือปนอนินทรีย์ที่อาจเกิดขึ้นในสูตรผงไม่เพียงแต่ส่งผลต่อความบริสุทธิ์ของยาเท่านั้น แต่ยังอาจกลายเป็นจุดบอดในการควบคุมคุณภาพผ่าน "ผลกระทบจากหน่วยความจำ" ของห่วงโซ่การผลิตอีกด้วย
การจัดหาวัตถุดิบ: "การสร้างแบรนด์คู่" ของวัตถุดิบธรรมชาติและวัตถุดิบสังเคราะห์
มลพิษทางแร่ของวัตถุดิบธรรมชาติ
สารตัวกลางที่สำคัญบางตัวในการสังเคราะห์ทาดาลาฟิล เช่น เมทิลเอสเทอร์ของกรด 3,4-เมทิลีนไดออกซีเบนโซอิก อาจมาจากสารสกัดจากพืชธรรมชาติ ตัวอย่างเช่น Safrole ที่สกัดจากต้นพริกไทยเป็นสารตั้งต้นในการสังเคราะห์โครงสร้างเมทิลีนไดออกซี แต่พืชธรรมชาติมักมีแร่ธาตุเจือปน เช่น แคลเซียม แมกนีเซียม และเหล็ก ยกตัวอย่างฐานการปลูกพริกไทยในเมืองนาคปุระ ประเทศอินเดีย ปริมาณธาตุเหล็กในดินสูงถึง 2.5% -3.8% ส่งผลให้อัตราไอออนของเหล็กตกค้างอยู่ที่ 0.05% -0.1% ในสารสกัด ไอออนของโลหะเหล่านี้อาจก่อตัวเป็นสารเชิงซ้อนที่เสถียรในการสังเคราะห์ครั้งต่อไป ซึ่งยากต่อการกำจัดด้วยขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์แบบเดิมๆ
ตัวเร่งปฏิกิริยาตกค้างในวัตถุดิบสังเคราะห์
ในเส้นทางการสังเคราะห์ทางเคมี การเลือกตัวเร่งปฏิกิริยาส่งผลโดยตรงต่อสเปกตรัมสิ่งเจือปนอนินทรีย์ ตัวอย่างเช่น แพลเลเดียมคาร์บอน (Pd/C) หรือนิกเกิล Raney (Raney Ni) มักใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาไฮโดรจิเนชันเมื่อสร้างวงแหวนอินโดลไพริดีนของแกนทาดาลาฟิล บันทึกแบทช์จากบริษัทยาในประเทศแสดงให้เห็นว่าตัวเร่งปฏิกิริยา Pd/C (การโหลด 5%) มีปริมาณแพลเลเดียมตกค้าง 0.002% -0.005% หลังจากปฏิกิริยา ซึ่งเกินขีดจำกัดโลหะหนักมากสำหรับสูตรผสมแบบรับประทานในแนวปฏิบัติของ ICH (Pd น้อยกว่าหรือเท่ากับ 10 ppm) นอกจากนี้ อาจมีสิ่งเจือปนจากอะลูมิเนียม (จากการเคลือบบนผนังด้านในของหอกลั่น) ในระหว่างกระบวนการนำตัวทำละลายกลับมาใช้ใหม่ ปริมาณอะลูมิเนียมในชุดสารละลายการนำ N, N-ไดเมทิลฟอร์มาไมด์ (DMF) กลับคืนมาอยู่ที่ 0.3 มก./ลิตร
กระบวนการสังเคราะห์: รอยเท้าระดับโมเลกุลของเส้นทางปฏิกิริยา
โดยผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยาออกซิเดชัน-รีดิวซ์
ขั้นตอนสำคัญในการสังเคราะห์ทาดาลาฟิล ได้แก่ การออกซิเดชันของวงแหวนอินโดลและการลดลงของวงแหวนไพริดีน ตัวอย่างเช่น ในกระบวนการแปลงเมทิลเอสเทอร์ของกรด 3,4-เมทิลีนไดออกซีเบนโซอิกไปเป็นอินโดโลน การใช้แมงกานีสไดออกไซด์ (MnO ₂) เป็นสารออกซิแดนท์อาจส่งผลให้เกิดแมงกานีสออกไซด์ที่มีวาเลนซ์ต่ำตกค้าง (Mn ∝ O ₄) ข้อมูลสังเคราะห์ในระดับห้องปฏิบัติการบางระดับแสดงให้เห็นว่าเมื่อปริมาณ MnO ₂ เท่ากับ 1.2 เท่าของปริมาณทางทฤษฎี ปริมาณแมงกานีสที่ตกค้างในผลิตภัณฑ์จะสูงถึง 0.008% นอกจากนี้ ในปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยาไฮโดรจิเนชันของ Raney Nickel การสึกหรอของอนุภาคนิกเกิลอาจทำให้เกิดสิ่งเจือปนของนิกเกิลระดับนาโน และการดูดซึมของพวกมันจะสูงกว่านิกเกิลปริมาณมาก 3-5 เท่า
เกลือที่ตกค้างจากปฏิกิริยาควบแน่น
โพลีฟอสเฟต (PPA) มักใช้เป็นตัวควบแน่นเมื่อสร้างโครงกระดูกอินโดลไพราซีนของทาดาลาฟิล หลังจากทำปฏิกิริยาแล้ว PPA จะต้องถูกกำจัดออกโดยการล้างน้ำ แต่ไอออนของฟอสเฟต (PO ₄³ ⁻) อาจก่อให้เกิดการตกตะกอนของฟอสเฟตที่ไม่ละลายน้ำพร้อมกับแคลเซียมและแมกนีเซียมไอออน ข้อมูลจากชุดนำร่องแสดงให้เห็นว่า หากไม่ปรับเงื่อนไขการซักให้เหมาะสม ปริมาณแคลเซียมฟอสเฟตที่ตกค้างในผลิตภัณฑ์จะสูงถึง 0.02% นอกจากนี้ เมื่อใช้โซเดียมไฮไดรด์ (NaH) เป็นเบส อาจเกิดโซเดียมคลอไรด์ (NaCl) ที่ตกค้าง และความสามารถในการละลายจะได้รับผลกระทบอย่างมากจากอุณหภูมิ ทำให้ง่ายต่อการห่อหุ้มในผลึกผลิตภัณฑ์ระหว่างขั้นตอนการตกผลึกที่อุณหภูมิต่ำ-
การควบคุมระดับกลาง: "จุดบอดของการกรอง" ของกระบวนการทำให้บริสุทธิ์
การถ่ายโอนสิ่งเจือปนในตัวทำละลายที่ตกผลึกใหม่
การทำให้สารตัวกลางทาดาลาฟิลบริสุทธิ์มักทำได้โดยการตกผลึกซ้ำ แต่การเลือกตัวทำละลายส่งผลโดยตรงต่อประสิทธิภาพของการกำจัดสิ่งเจือปนอนินทรีย์ ตัวอย่างเช่น เมื่อใช้ตัวทำละลายผสมน้ำเอธานอล คลอไรด์ไอออน (Cl ⁻) ในน้ำอาจมาจากการกัดกร่อนของท่อหรือการสร้างเรซินแลกเปลี่ยนไอออนที่ไม่สมบูรณ์ บันทึกแบทช์จากบริษัทยาแสดงให้เห็นว่าเมื่อปริมาณคลอรีนในแหล่งน้ำไม่ได้รับการควบคุม ปริมาณคลอไรด์ไอออนที่ตกค้างในผลิตภัณฑ์ที่ตกผลึกซ้ำจะสูงถึง 0.05% ซึ่งเกินขีดจำกัดตำรับยาอย่างมาก (Cl ⁻ น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.01%) นอกจากนี้ อาจมีสิ่งเจือปนจากซิลิคอน (จากการบรรจุในหอกลั่น) ในระหว่างกระบวนการนำตัวทำละลายกลับคืนมา และปริมาณคงเหลือจะมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับจำนวนการนำกลับคืน
การปนเปื้อนในการบรรจุในคอลัมน์โครมาโทกราฟี
ซิลิกาเจลคอลัมน์โครมาโตกราฟีเป็นวิธีการที่ใช้กันทั่วไปในการทำให้สารตัวกลางทาดาลาฟิลบริสุทธิ์ แต่ตัวเติมซิลิกาเจลอาจทำให้เกิดสิ่งเจือปนในโลหะ เช่น อลูมิเนียมและเหล็ก การศึกษาเปรียบเทียบสเปกตรัมสิ่งเจือปนของซิลิโคนเจลยี่ห้อต่างๆ และพบว่าปริมาณอลูมิเนียมในเจลซิลิโคนในประเทศสูงถึง 50 ppm ส่งผลให้อลูมิเนียมตกค้างในผลิตภัณฑ์เพิ่มขึ้น 0.001% นอกจากนี้ เฟสเคลื่อนที่ที่ใช้ในกระบวนการโครมาโตกราฟี (เช่น ไดคลอโรมีเทน เมทานอล) อาจละลายไอออนของโลหะบนพื้นผิวของซิลิกาเจล ทำให้เกิดสิ่งเจือปนที่ละลายน้ำได้
กระบวนการเตรียมการ: ผลเสริมฤทธิ์กันของสารปรุงแต่งและอุปกรณ์
การมีส่วนร่วมของสิ่งเจือปนอนินทรีย์ในวัสดุเสริม
การเลือกส่วนเติมเนื้อยาส่งผลโดยตรงต่อระดับสิ่งเจือปนอนินทรีย์ผงทาดาลาฟิลซิเตรตสูตร ตัวอย่างเช่น เมื่อใช้ไมโครคริสตัลไลน์เซลลูโลส (MCC) เป็นสารตัวเติม โซเดียมไฮดรอกไซด์ (NaOH) ที่ใช้ในกระบวนการผลิต MCC อาจคงโซเดียมไอออน (NaE) ไว้ ปริมาณโซเดียมในผลิตภัณฑ์ MCC จากซัพพลายเออร์บางรายถึง 0.01% ส่งผลให้โซเดียมตกค้างในสูตรเพิ่มขึ้น 0.002% นอกจากนี้ เมื่อใช้แมกนีเซียมสเตียเรต (MgSt) เป็นสารหล่อลื่น ความผันผวนของปริมาณแมกนีเซียม (ช่วงมาตรฐาน 4.0% -5.5%) อาจทำให้เกิดแมกนีเซียมเจือปน และปริมาณแมกนีเซียมที่ตกค้างในสูตรบางชุดอาจสูงถึง 0.005%
การสึกหรอและการกัดกร่อนของอุปกรณ์การผลิต
การเลือกใช้วัสดุในการเตรียมอุปกรณ์การประมวลผลถือเป็นสิ่งสำคัญในการควบคุมสิ่งเจือปนอนินทรีย์ ตัวอย่างเช่น เครื่องปฏิกรณ์สแตนเลสอาจปล่อยโครเมียมและนิกเกิลไอออนภายใต้สภาวะที่เป็นกรด (เช่น การละลายของกรดซิตริก) ข้อมูลการติดตามผลในระยะยาวจากบริษัทยาแสดงให้เห็นว่าหลังจากใช้งานไป 5 ปี ปริมาณโครเมียมที่ตกค้างในผลิตภัณฑ์ของเครื่องปฏิกรณ์สแตนเลส 316L เพิ่มขึ้นจาก 0.001% เป็น 0.003% นอกจากนี้ ตะแกรงที่ใช้ในกระบวนการแกรนูลแบบเปียก (เช่นตะแกรงสแตนเลส 30 ตาข่าย) อาจสร้างอนุภาคโลหะเนื่องจากการเสียดสี และปริมาณที่เหลือมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับเวลาการใช้งานของตะแกรง
การทดสอบขั้นสุดท้าย: ข้อจำกัดด้านระเบียบวิธีและความเสี่ยงของ 'ผลลบลวง'
จุดบอดของวิธีการตรวจจับแบบดั้งเดิม
ในตำรับยาปัจจุบัน การตรวจหาสิ่งเจือปนอนินทรีย์ในทาดาลาฟิลส่วนใหญ่อาศัยอะตอมมิกดูดกลืนสเปกโทรสโกปี (AAS) และแมสสเปกโตรเมทรีพลาสมาแบบเหนี่ยวนำคู่ (ICP-MS) อย่างไรก็ตาม วิธีการเหล่านี้มีความไวต่ำในการตรวจจับสิ่งเจือปนในระดับนาโน เช่น อนุภาคนาโนของนิกเกิล การศึกษาแสดงให้เห็นว่าขีดจำกัดการตรวจจับของ ICP-MS สำหรับอนุภาคนิกเกิลที่มีขนาดอนุภาค<50 nm is 0.1 ppm, while the actual residual amount may be lower than this value. In addition, traditional methods are difficult to distinguish the chemical forms of inorganic impurities (such as free nickel and nickel complexes), leading to bias in risk assessment.
การจำลองการปล่อยสิ่งเจือปนในน้ำย่อย
การเตรียมทาดาลาฟิลจำเป็นต้องปล่อยส่วนผสมออกฤทธิ์ในสภาพแวดล้อมทางเดินอาหาร แต่สิ่งสกปรกอนินทรีย์อาจเปลี่ยนความสามารถในการละลายเนื่องจากการเปลี่ยนแปลง pH ตัวอย่างเช่น แคลเซียมฟอสเฟตมีความสามารถในการละลายต่ำกว่าในกรดในกระเพาะอาหาร (pH 1.2) แต่ความสามารถในการละลายเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในของเหลวในลำไส้ (pH 6.8) การทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าสูตรที่มีสิ่งเจือปนของแคลเซียมฟอสเฟตจะปล่อยของเหลวในลำไส้เร็วกว่าผลิตภัณฑ์บริสุทธิ์ถึง 15% ซึ่งอาจเกิดจากการเจือปนที่เปลี่ยนรูปแบบผลึกยาหรือคุณสมบัติพื้นผิว
ป้ายกำกับยอดนิยม: ผงทาดาลาฟิลซิเตรต cas 171596-29-5 ซัพพลายเออร์ ผู้ผลิต โรงงาน ขายส่ง ซื้อ ราคา จำนวนมาก ขาย