โซราเฟนิบโทซิเลต CAS 475207-59-1

โซราเฟนิบ โทซิเลต, สูตรโมเลกุล C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1 โดยปกติจะปรากฏเป็นผงผลึกสีขาวหรือเกือบขาว ละลายได้ในน้ำละลายได้เล็กน้อยในเมทานอลและคลอโรฟอร์ม ในตัวทำละลายเฉพาะ เช่น DMSO สามารถเข้าถึงได้ถึง 200 มก./มล. และในเอทานอล สามารถเข้าถึงได้ถึง 3 มก./มล. เป็นยาที่ต้องสั่งโดยแพทย์ซึ่งมีฤทธิ์ต้านเนื้องอกหลายชนิด เนื่องจากเป็นสารยับยั้งไคเนสหลายชนิด จึงอาจมีปฏิกิริยากับยาอื่นๆ ตัวอย่างเช่นอาจส่งผลต่อการเผาผลาญของยาอื่น ๆ โดยการยับยั้งระบบเอนไซม์ CYP มีฤทธิ์ต้านเนื้องอกโดยการยับยั้งการทำงานของไคเนสต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเติบโตของเนื้องอกและการสร้างเส้นเลือดใหม่ ควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณของเนื้องอก กระตุ้นการตายของเซลล์เนื้องอก และมีอิทธิพลต่อสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกผ่านกลไกต่างๆ

โซราเฟนิบ โทซิเลตซึ่งเป็นสารยับยั้งไคเนสแบบรับประทาน ส่วนใหญ่ใช้ในการรักษามะเร็งเซลล์ไตระยะลุกลาม มะเร็งเซลล์ตับ และมะเร็งต่อมไทรอยด์ที่ดื้อต่อกัมมันตภาพรังสีไอโอดีน และเนื้องอกร้ายอื่นๆ กลไกการออกฤทธิ์ที่เป็นเอกลักษณ์ทำให้เป็นหนึ่งในยาสำคัญในการรักษาเนื้องอก

กลไกการออกฤทธิ์หลักอยู่ที่ความสามารถในการยับยั้งการทำงานของไคเนสต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเติบโตของเนื้องอกและการสร้างเส้นเลือดใหม่ ไคเนสเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการเพิ่มจำนวน การอยู่รอด การย้ายถิ่น และการบุกรุกของเซลล์เนื้องอก

(1) การยับยั้งไคเนสที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนเซลล์เนื้องอก:

 

Sorafenib สามารถยับยั้งสมาชิกของกลุ่มไคเนส RAF ซึ่งรวมถึง CRAF และ BRAF ซึ่งมีบทบาทสำคัญในเส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK และมีส่วนร่วมในการควบคุมการเพิ่มจำนวนและการแยกเซลล์เนื้องอก
นอกจากนี้ โซราเฟนิบยังสามารถยับยั้งการทำงานของไคเนส เช่น FLT3, PDGFR - และ c-KIT ซึ่งแสดงออกอย่างผิดปกติในเนื้องอกทางโลหิตวิทยาและเนื้องอกชนิดแข็งต่างๆ และเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์เนื้องอก

(2) การยับยั้งไคเนสที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่:

 

Sorafenib สามารถขัดขวางการก่อตัวของเนื้องอกใหม่โดยการยับยั้งการทำงานของไคเนสของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด เช่น VEGFR-2 และ VEGFR-3 การสร้างเส้นเลือดใหม่เป็นกระบวนการสำคัญสำหรับการเจริญเติบโตของเนื้องอกและการแพร่กระจาย ดังนั้นกลไกการออกฤทธิ์ของโซราเฟนิบจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในการยับยั้งการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเนื้องอก

การสร้างเส้นเลือดใหม่ของเนื้องอกเป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญในการเจริญเติบโตของเนื้องอกและการแพร่กระจาย ด้วยการยับยั้งการทำงานของไคเนสที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ เช่น VEGFR การก่อตัวของเนื้องอกใหม่สามารถปิดกั้นได้ ดังนั้นจึงยับยั้งการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเนื้องอก

 

(1) การปิดกั้นทางเดินของหลอดเลือด:
Sorafenib สามารถยับยั้งการทำงานของไคเนส เช่น VEGFR-2 และ VEGFR-3 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเพิ่มจำนวน การย้ายถิ่น และการบุกรุกของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในหลอดเลือด ด้วยการยับยั้งการทำงานของไคเนสเหล่านี้ sorafenib สามารถปิดกั้นเส้นทางของการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเนื้องอก ทำให้เนื้อเยื่อของเนื้องอกสูญเสียเลือดไปเลี้ยงและค่อยๆหดตัวลง
(2) การยับยั้งปัจจัยการสร้างเส้นเลือดใหม่:
นอกเหนือจากการยับยั้งการทำงานของ VEGFR ไคเนสโดยตรงแล้ว sorafenib ยังสามารถยับยั้งปัจจัยอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ เช่น PDGF, TGF - เป็นต้น ปัจจัยเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการควบคุมในกระบวนการสร้างเส้นเลือดใหม่ และ sorafenib ยังสามารถยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเนื้องอกต่อไปได้โดยการยับยั้งการทำงานของปัจจัยเหล่านี้

ไม่เพียงแต่สามารถยับยั้งการแพร่กระจายและการสร้างเส้นเลือดใหม่ของเซลล์เนื้องอกเท่านั้น แต่ยังสามารถออกฤทธิ์ต้าน-ผลเนื้องอกโดยควบคุมวิถีการส่งสัญญาณของเนื้องอก

(1) การรบกวนวิถีการส่งสัญญาณ MAPK:
Sorafenib สามารถยับยั้งการทำงานของ RAF kinase และ MEK kinase ได้ ดังนั้นจึงปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK วิถีทางนี้มีบทบาทสำคัญในการเพิ่มจำนวน การอยู่รอด และความแตกต่างของเซลล์เนื้องอก ดังนั้น โซราเฟนิบจึงสามารถยับยั้งการเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์เนื้องอกได้โดยการแทรกแซงวิถีทางนี้

(2) ส่งผลต่อเส้นทางการส่งสัญญาณอื่นๆ:
นอกเหนือจากวิถีการส่งสัญญาณของ MAPK แล้ว โซราเฟนิบยังสามารถส่งผลต่อวิถีการส่งสัญญาณอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเนื้องอก เช่น วิถีทาง PI3K/Akt/mTOR, วิถีทาง STAT3 เป็นต้น

วิถีทางเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการเพิ่มจำนวน การตายของเซลล์ และการบุกรุกของเซลล์เนื้องอก และโซราเฟนิบสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์เนื้องอกเพิ่มเติมโดยส่งผลต่อการทำงานของวิถีทางเหล่านี้

กระตุ้นการตายของเซลล์เนื้องอก

นอกจากนี้ยังสามารถออกฤทธิ์ต้าน-ผลเนื้องอกโดยการกระตุ้นการตายของเซลล์เนื้องอก การตายของเซลล์เป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการรักษาเสถียรภาพของสภาพแวดล้อมภายในของร่างกาย Sorafenib สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ในเซลล์เนื้องอกโดยส่งผลต่อการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ และควบคุมกิจกรรมของวิถีการส่งสัญญาณการตายของเซลล์

 

(1) ส่งผลต่อการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์:
Sorafenib สามารถควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ (เช่น Bax, Bid เป็นต้น) ในขณะที่ควบคุมการแสดงออกของยีนต่อต้านการตายของเซลล์ (เช่น Bcl-2, Bcl XL เป็นต้น) การเปลี่ยนแปลงนี้ทำให้เซลล์เนื้องอกมีแนวโน้มที่จะเกิดการตายของเซลล์มากขึ้น
(2) การควบคุมวิถีการส่งสัญญาณอะพอพโทติก:
โซราเฟนิบยังสามารถควบคุมการออกฤทธิ์ของวิถีการส่งสัญญาณอะพอพโทติกได้ เช่น การลดการผลิตปัจจัยต้านอะพอพโทติกโดยการยับยั้งการทำงานของวิถีการส่งสัญญาณ NF - κ B

 

(1) การยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์คั่นระหว่างหน้า:
Sorafenib สามารถยับยั้งการแพร่กระจายและกิจกรรมของเซลล์สโตรมัล (เช่น ไฟโบรบลาสต์ เซลล์บุผนังหลอดเลือด ฯลฯ) ดังนั้นจึงทำให้ผลการส่งเสริมของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกต่อเซลล์เนื้องอกลดลง
(2) การควบคุมสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกัน:
เซลล์ภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกมีบทบาทสำคัญในการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเนื้องอก Sorafenib สามารถส่งผลต่อการทำงานและกิจกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น เพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก- ของร่างกายโดยการยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการทำงานของเซลล์ Treg

นี่คือตัวยับยั้งมัลติ-ไคเนสที่ใช้ในการรักษามะเร็งเซลล์ไตระยะลุกลามและมะเร็งเซลล์ตับ กระบวนการสังเคราะห์ประกอบด้วยหลายขั้นตอน ต่อไปนี้เป็นเส้นทางสังเคราะห์ที่มีรายละเอียดค่อนข้างดีและได้รับการปรับปรุงให้เหมาะสม:

คลอรีนและเอมิเดชันของกรดฟอร์มิก 2-ไพริดีน

การใช้กรดฟอร์มิก 2-ไพริดีนเป็นวัสดุตั้งต้น ภายใต้การกระทำของไทโอนิล คลอไรด์ หมู่คาร์บอกซิลจะถูกทำให้เป็นเอซิลคลอไรด์ และในเวลาเดียวกัน ตำแหน่งพาราจะถูกแทนที่ด้วยคลอรีนเพื่อสร้าง 4-คลอโรไพริดีน-2-ฟอร์มิล คลอไรด์ ไฮโดรคลอไรด์

การสังเคราะห์สารมัธยันตร์คีย์ 4-(4-อะมิโนฟีนอกซี) -N-เมทิลไพริดีน-2-ฟอร์มาไมด์

ภายใต้สภาวะที่เป็นด่าง (เช่น โพแทสเซียมไฮดรอกไซด์) 4-คลอโร-n-เมทิลไพริดีน-2-ฟอร์มาไมด์จะเกิดปฏิกิริยาทดแทนนิวคลีโอฟิลิกกับเกลือโพแทสเซียม พี-อะมิโนฟีนอล เพื่อเกิดเป็น 4-(4-อะมิโนฟีน็อกซี) -n-เมทิลไพริดีน-2-ฟอร์มาไมด์

การเพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการและคุณลักษณะ

การเพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการ

ด้วยการปรับสภาวะของปฏิกิริยาให้เหมาะสม (เช่น อุณหภูมิ เวลา การเลือกตัวทำละลาย ฯลฯ) ผลผลิตและความบริสุทธิ์ของแต่ละขั้นตอนจึงได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้น

ด้วยการแนะนำแนวคิดเคมีที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและการใช้ตัวทำละลายและตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม การใช้รีเอเจนต์ที่เป็นอันตรายและการสร้างของเสียจึงลดลง

สารตัวกลางและผลิตภัณฑ์เป้าหมายหลักถูกสังเคราะห์โดยวิธีหนึ่ง-หม้อ ซึ่งทำให้ขั้นตอนการดำเนินการง่ายขึ้นและปรับปรุงประสิทธิภาพการสังเคราะห์

ลักษณะทางเทคโนโลยี

ผลผลิตสูง: ด้วยการปรับสภาวะปฏิกิริยาและวิธีการทำให้บริสุทธิ์ให้เหมาะสม ผลผลิตของแต่ละขั้นตอนจึงค่อนข้างสูงและผลผลิตรวมอาจสูงถึงกว่า 70%

ความบริสุทธิ์สูง: ผลิตภัณฑ์มีความบริสุทธิ์สูงและตรงตามข้อกำหนดสำหรับการใช้ยา

ความเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม: การใช้ตัวทำละลายและตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมช่วยลดมลภาวะต่อสิ่งแวดล้อม

ความเป็นไปได้ด้านอุตสาหกรรม: เส้นทางกระบวนการนั้นง่ายและชัดเจน การดำเนินการเป็นเรื่องง่าย และเหมาะสำหรับการผลิตทางอุตสาหกรรม

ตัวอย่างการดำเนินการเฉพาะ

ต่อไปนี้เป็นตัวอย่างการดำเนินการเฉพาะแบบง่าย:

การสังเคราะห์ 4-คลอโร-N-เมทิลไพริดีน-2-ฟอร์มาไมด์

เติมไทโอนิล คลอไรด์และกรดไพริดิโนอิก 2- ลงในขวดสามคอแห้ง เพิ่มอุณหภูมิและคนให้เกิดปฏิกิริยา

กำจัดไทโอนิลคลอไรด์ส่วนเกินออกโดยการกลั่น จากนั้นเติมโทลูอีนสำหรับการกลั่นแบบสุญญากาศเพื่อกำจัดไทโอนิลคลอไรด์ที่ตกค้าง ละลายผลิตภัณฑ์จากขั้นตอนก่อนหน้าในเตตระไฮโดรฟูแรน ทำให้เย็นลง จากนั้นเติมสารละลายเตตระไฮโดรฟูแรนของเมทิลลามีนทีละหยด คนและทำปฏิกิริยาที่อุณหภูมิห้อง

การสังเคราะห์ 4-(4-อะมิโนฟีนอกซี) -N-เมทิลไพริดีน-2-ฟอร์มาไมด์

เติม p-อะมิโนฟีนอล โซเดียมไฮดรอกไซด์ และ DMF ลงในขวดที่มีคอสาม- และคนให้เข้ากันจนละลาย

ละลายผลิตภัณฑ์จากขั้นตอนก่อนหน้าใน DMF แล้วเติมลงในส่วนผสมของปฏิกิริยา และเพิ่มอุณหภูมิเพื่อทำปฏิกิริยาต่อไป

ของเหลวที่ทำปฏิกิริยาถูกทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้อง, เทลงในน้ำ, สกัดด้วยเอทิลอะซิเตต, ล้าง, ทำให้แห้ง

การสังเคราะห์เบสอิสระของโซราเฟนิบ

เติม 4-(4-aminophenoxy) -n-methylpyridine-2-formamide,N,N' -carbonyl diimidazole และ anhydrous tetrahydrofuran ลงในขวดแบบสามคอแล้วคนให้เกิดปฏิกิริยา เติม 4-คลอโร-3 -(ไตรฟลูออโรเมทิล) อะนิลีนและกรดไหลย้อนภายใต้การกวนเพื่อทำปฏิกิริยา ตัวทำละลายถูกระเหยภายใต้ความดันที่ลดลง ส่วนส่วนเกิน คาร์บอนิล ไดอิมิดาโซลถูกสลายด้วยน้ำ สกัดด้วยไดคลอโรมีเทน ล้าง ทำให้แห้ง และตัวทำละลายถูกระเหยภายใต้ความดันลดลงเพื่อให้ได้ของแข็งสีขาว

การสังเคราะห์ Sorafenib Tosylate

เติมเบสที่ปราศจากโซราเฟนิบและตัวทำละลายเอธานอลแบบแอนไฮดรัสอย่างแม่นยำลงในขวดปฏิกิริยาที่มีคอสาม-ที่สะอาด จากนั้นคนอย่างต่อเนื่องที่อุณหภูมิแวดล้อมจนกว่าวัตถุดิบที่เป็นของแข็งทั้งหมดจะละลายหมดจนกลายเป็นสารละลายที่เป็นเนื้อเดียวกัน

ต่อมา ใส่โทลูอีนซัลโฟนิกแอซิดโมโนไฮเดรตลงในระบบผสมข้างต้น เพิ่มอุณหภูมิของระบบอย่างเหมาะสมและรักษาสภาวะที่เสถียรเพื่อทำปฏิกิริยารีฟลักซ์ที่เพียงพอ

ป้ายกำกับยอดนิยม: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, ซัพพลายเออร์, ผู้ผลิต, โรงงาน, ขายส่ง, ซื้อ, ราคา, จำนวนมาก, ขาย