ผงคีโตโคนาโซลหรือที่เรียกว่า cis-1-acetyl-4- [4- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] piperazine เป็นผงผลึกสีขาวถึงเหลืองอ่อนถึงส้มอ่อนที่ไม่มีกลิ่นและไม่มีรส สูตรโมเลกุลคือ C26H28Cl2N4O4, CAS 65277-42-1 และเป็นยาต้านเชื้อราชนิดอิมิดาโซลที่มีสเปกตรัมกว้าง ละลายได้ในคลอโรฟอร์ม ละลายได้ในเมทานอล ละลายได้เล็กน้อยในเอธานอล และแทบไม่ละลายในน้ำ ลักษณะการละลายเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการนำไปใช้ในสูตรยา เช่น การเลือกตัวทำละลายที่เหมาะสมสำหรับการเตรียมสูตรยา ยาต้านเชื้อราในกลุ่มอิมิดาโซลออกฤทธิ์กว้าง โดยออกฤทธิ์ต้านเชื้อราด้วยการยับยั้งการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอลและเพิ่มการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ ยาตัวนี้ไวต่อการติดเชื้อราทั้งที่ผิวเผินและลึก
|
|
|
|
สูตรทางเคมี |
C26H28Cl2N4O4 |
|
มวลที่แน่นอน |
530 |
|
น้ำหนักโมเลกุล |
531 |
|
m/z |
530 (100.0%), 532 (63.9%), 531 (28.1%), 533 (18.0%), 534 (10.2%), 532 (3.8%), 535 (2.9%), 534 (2.4%), 531 (1.5%) |
|
การวิเคราะห์ธาตุ |
ซี 58.76; เอช 5.31; คลอรีน 13.34; ไนโตรเจน 10.54; โอ 12.04 |
การออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
ผลิตภัณฑ์นี้จัดอยู่ในกลุ่มยาต้านเชื้อราอิมิดาโซล มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียและฆ่าเชื้อแบคทีเรียในเชื้อรา ยีสต์ (แคนดิดา พิทิโรสปอรัม สฟิงโกโมนาส คริปโตค็อกคัส) เชื้อราสองชนิด และกลุ่มเชื้อรา ยกเว้นในอันดับ Entomophthoralesผงคีโตโคนาโซลมีผลอ่อนต่อเชื้อรา Aspergillus, Sporothrix, สปอร์สีเข้มบางกลุ่ม และสกุล Trichoderma กลไกการออกฤทธิ์หลักของผลิตภัณฑ์นี้คือการรบกวนการทำงานของไซโตโครม P-450 ของเชื้อราอย่างเลือกเฟ้น จึงยับยั้งการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอลบนเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อรา
เภสัชจลนศาสตร์
ผลิตภัณฑ์นี้ละลายได้ง่ายในกรดในกระเพาะอาหารและดูดซึมได้ง่าย เมื่อความเป็นกรดของกรดในกระเพาะอาหารลดลง การดูดซึมจะลดลง หลังจากการดูดซึมแล้ว กรดจะกระจายไปทั่วร่างกายและอาจทำให้เกิดการอักเสบในของเหลวในข้อ น้ำลาย น้ำดี ปัสสาวะ น้ำนม เอ็น เนื้อเยื่ออ่อนของผิวหนัง อุจจาระ เป็นต้น การแทรกซึมของเกราะเลือด-สมองไม่ดี และในกรณีส่วนใหญ่ ความเข้มข้นของยาในน้ำไขสันหลังจะต่ำกว่า 1 มก./ล. ผลิตภัณฑ์นี้สามารถผ่านเกราะเลือดของรกได้ อัตราการจับโปรตีนในซีรั่มสูงกว่า 90% หลังจากรับประทานผลิตภัณฑ์ทางปากครั้งเดียวขนาด 200 มก. และ 400 มก. ความเข้มข้นสูงสุดในเลือด (cmax) อยู่ที่ 3.6 มก./ล. ± 1.65 มก./ล. และ 6.5 มก./ล. ± 1.44 มก./ล. ตามลำดับ เวลาสูงสุด (tmax) คือ 1-4 ชั่วโมง ความสามารถในการดูดซึมของผลิตภัณฑ์นี้หลังอาหารอยู่ที่ประมาณ 75% ครึ่งชีวิตของการขับถ่ายออกทางเลือด (t1/2) คือ 6.5-9 ชั่วโมง ยาบางชนิดจะถูกเผาผลาญเป็นเมแทบอไลต์ที่ไม่ทำงานหลายชนิดในตับ ยาส่วนใหญ่จะถูกขับออกทางน้ำดี โดยไตจะขับออกทางไตเพียง 13% ของขนาดยาที่ได้รับ โดย 2% ถึง 4% จะถูกขับออกในรูปแบบเดิมในปัสสาวะ
คนส่วนผสมของ 1-acetyl-4-4- (4-hydroxyphenyl) piperazine, sodium cyanide, dimethyl sulfate และ benzene ที่อุณหภูมิ 40 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 1 ชั่วโมง จากนั้นเติม 2- (2,4-dichlorobenzene) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulfonate ลงไปแล้วคนที่อุณหภูมิ 100 องศาเซลเซียสเป็นเวลาช่วงระยะเวลาหนึ่ง ผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยาจะถูกประมวลผลเพื่อให้ได้ผงคีโตโคนาโซล.
1. การกำจัดโปรตอน:
ใช้เบสที่เข้มข้น (เช่น โซเดียมไฮไดรด์ NaH แม้ว่าคุณจะพูดถึงโซเดียมไซยาไนด์ NaCN แต่ในที่นี้เราถือว่ามี NaH) ในการดีโปรตอนเนต 1-acetyl-4- (4-hydroxyphenyl) piperazine ทำให้เกิดออกซิเจนแอนไออนตัวกลางที่สอดคล้องกัน
2. เมทิลเลชัน:
ในสภาพที่มีเบสที่เข้มข้น ไดเมทิลซัลเฟต ((CH3 O) ₂ SO ₂) จะใช้ในการเมทิลเลชันสารตัวกลางที่ถูกดีโปรตอนแล้ว ทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ที่ถูกเมทิลเลชัน
3. ปฏิกิริยาการควบแน่น:
ผลิตภัณฑ์เมทิลเลชันจะถูกควบแน่นด้วย 2- (2,4-dichlorobenzene) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulfonate ที่อุณหภูมิที่สูงขึ้น (เช่น 100 องศา) เพื่อผลิตคีโตโคนาโซล
4. การประมวลผลหลัง:
รับคีโตโคนาโซลบริสุทธิ์ผ่านขั้นตอนหลังการประมวลผลที่เหมาะสม เช่น การสกัด การทำให้แห้ง การทำให้เข้มข้น และการทำให้บริสุทธิ์
เนื่องจากความซับซ้อนในการเขียนสมการทางเคมีโดยละเอียดของเส้นทางการสังเคราะห์ทั้งหมดในข้อความโดยตรงซึ่งเกี่ยวข้องกับขั้นตอนและตัวกลางหลายขั้นตอน ฉันจะให้การแสดงแบบง่าย ๆ ของแต่ละขั้นตอนสำคัญ:
ขั้นตอนที่ 1: การดีโปรโตเนชัน
C9H12N2O2Ac + NaH→C9H11N2O2−นา+ + AcH
หมายเหตุ: Ac ในที่นี้แสดงถึงกลุ่มอะซิติล และขั้นตอนนี้มักไม่ถูกเขียนเป็นสมการทางเคมีโดยตรง เพราะเป็นกระบวนการที่รวดเร็วและย้อนกลับได้
ขั้นตอนที่ 2: การเมทิลเลชัน
C9H11N2O2- Na++(CH3O) 2SO2 → C9H14N2OMe+Na2SO4+ผลพลอยได้อื่นๆ
ที่นี่ OMe แสดงถึงเมทอกซี (CH3-)
ขั้นตอนที่ 3: ปฏิกิริยาการควบแน่น
C9H14N2O2OMe+C13H11Cl2N2O3S (อนุพันธ์ของอิมิดาโซล) → C22H22Cl2N3O4 (คีโตโคนาโซล) + ผลิตภัณฑ์พลอยได้
หมายเหตุ: โครงสร้างของอนุพันธ์อิมิดาโซลในที่นี้ได้รับการปรับให้เรียบง่ายขึ้น และอาจเกี่ยวข้องกับการจัดเรียงโมเลกุลที่ซับซ้อนมากขึ้นและการสร้างพันธะในปฏิกิริยาจริง
ขั้นตอนหลังการประมวลผล: ขั้นตอนหลังการประมวลผลโดยทั่วไปได้แก่ การทำให้ส่วนผสมปฏิกิริยาเย็นลง การดับ (หากใช้เบสที่เข้มข้น) การสกัด (การสกัดผลิตภัณฑ์ออกจากเฟสน้ำด้วยตัวทำละลายอินทรีย์) การทำให้แห้ง (การกำจัดน้ำออกจากเฟสอินทรีย์) การทำให้เข้มข้น (การกำจัดตัวทำละลายด้วยการกลั่นหรือการระเหยแบบหมุน) และการทำให้บริสุทธิ์ (เช่น การตกผลึก การแยกโครมาโทกราฟี ฯลฯ)
Ketoconazole เป็นยาต้านเชื้อราชนิดอิมิดาโซลที่สำคัญ โดยกระบวนการสังเคราะห์มักมีหลายขั้นตอน เช่น การดีโปรตอน การเมทิลเลชัน การควบแน่น และปฏิกิริยาอื่นๆ บทความนี้จะกล่าวถึงกระบวนการสังเคราะห์โดยเริ่มจาก 1-acetyl-4- (4-hydroxyphenyl) piperazine เป็นตัวอย่าง และอธิบายกระบวนการทำงานของแต่ละขั้นตอนอย่างละเอียดพร้อมสมการทางเคมีที่เกี่ยวข้อง
ขั้นตอนโดยละเอียดและสมการเคมี
ขั้นตอนที่ 1: การดีโปรตอนและการเมทิลเลชัน
กระบวนการดำเนินการ:
(1) การเตรียมสารตั้งต้น:
ชั่งน้ำหนัก 1-acetyl-4- (4-hydroxyphenyl) piperazine 2.4 ส่วน (ตามมวลเท่ากับที่แสดงด้านล่าง) แล้วใส่ลงในขวดคอสามขวดที่แห้ง เติมตัวทำละลายที่ปราศจากน้ำ (เช่น dimethylformamide DMF หรือ dimethyl sulfoxide DMSO) ในปริมาณที่เหมาะสม เพื่อให้แน่ใจว่าสารตั้งต้นละลายหมด
(3) ปฏิกิริยาการดีโปรตอนเนชัน:
คนที่อุณหภูมิต่ำเป็นระยะเวลาหนึ่ง (เช่น 30 นาที) เพื่อดีโปรตอนเนตกลุ่มไฮดรอกซิลใน 1-acetyl-4- (4-hydroxyphenyl) piperazine โดยสร้างเป็นไอออนลบออกซิเจนตัวกลาง
(2) เติมโซเดียมไฮไดรด์:
ค่อยๆ เติมโซเดียมไฮไดรด์ 78% ลงไป {{0}}.4 ส่วน (ตามทฤษฎีคำนวณโดยใช้อัตราส่วนสโตอิชิโอเมตริก แต่โดยปกติจะมากเกินไปเล็กน้อยเนื่องจากประสิทธิภาพและความปลอดภัยของปฏิกิริยา) ในอ่างเกลือน้ำแข็ง (หรือใช้วิธีการทำความเย็นอื่นเพื่อลดอุณหภูมิของระบบปฏิกิริยาให้ต่ำกว่า 0 องศา) ต้องคนอย่างต่อเนื่องในระหว่างกระบวนการเติม และควรควบคุมความเร็วในการป้อนเพื่อป้องกันอันตรายที่เกิดจากการทำความร้อนมากเกินไปในบริเวณนั้น
(4) ปฏิกิริยาเมทิลเลชัน:
เติมไดเมทิลซัลเฟต 75 ส่วน (ส่วนเกินเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพการเมทิลเลชัน) ลงในระบบปฏิกิริยาทีละหยดอย่างช้าๆ ในระหว่างกระบวนการเติมทีละหยด จำเป็นต้องรักษาอุณหภูมิให้ต่ำและกวนต่อไป ไดเมทิลซัลเฟตจะเข้าสู่ปฏิกิริยาการแทนที่นิวคลีโอไฟล์ด้วยสารตัวกลางออกซิเจนแอนไอออนเพื่อผลิตผลิตภัณฑ์ตัวกลางที่ถูกเมทิลเลชัน
สมการทางเคมี:
เนื่องจาก deprotonation และ methylation เป็นกระบวนการต่อเนื่องและรวดเร็ว จึงยากที่จะเขียนสมการเคมีที่มีขอบเขตชัดเจนระหว่างทั้งสองได้โดยตรง แต่เราสามารถรวมสมการเหล่านี้ให้เป็นการแสดงแบบง่าย ๆ ได้:
C9H12N2O2 (OH)+NaOH+(CH3O) 2SO2 → C9H14N2O2 (OMe)+H2O+Na2SO4 (และผลิตภัณฑ์รองอื่นๆ)
หมายเหตุ: สมการข้างต้นเป็นเพียงการแสดงภาพแผนผังเท่านั้น และอาจเกิดผลิตภัณฑ์รองต่างๆ ขึ้นในปฏิกิริยาจริง เช่น วัตถุดิบที่ยังไม่เกิดปฏิกิริยา ตัวทำละลาย ผลิตภัณฑ์ไฮโดรไลซิส เป็นต้น
ขั้นตอนที่ 2: ปฏิกิริยาการควบแน่น
กระบวนการดำเนินการ:
(1) การให้ความร้อนและการกวน:
ค่อยๆ เพิ่มอุณหภูมิของระบบปฏิกิริยาให้ถึงอุณหภูมิห้องและคนต่อไปอีกระยะหนึ่ง (เช่น 1 ชั่วโมง) เพื่อให้แน่ใจว่าปฏิกิริยาเมทิลเลชันเสร็จสมบูรณ์ จากนั้นเพิ่มความร้อนจนถึงอุณหภูมิที่กำหนด (เช่น 100 องศา) และเตรียมพร้อมสำหรับปฏิกิริยาควบแน่น
(2) เติมสารควบแน่น:
ค่อยๆ เติม 2- (2,4-dichlorobenzene) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulfonate ลงไป 4.2 ส่วนในขณะที่คน ในขั้นตอนนี้ จำเป็นต้องควบคุมความเร็วในการป้อนเพื่อป้องกันปฏิกิริยาข้างเคียงที่เกิดจากความร้อนสูงเกินไปในบริเวณนั้น
(3) ปฏิกิริยาการควบแน่น:
คนส่วนผสมปฏิกิริยาที่อุณหภูมิ 100 องศาข้ามคืน (หรือกำหนดเวลาปฏิกิริยาโดยอิงจากผลการตรวจติดตาม TLC/HPLC) ในระหว่างกระบวนการนี้ ผลิตภัณฑ์กลางของการเมทิลเลชันจะเกิดปฏิกิริยาควบแน่นกับสารควบแน่น ทำให้เกิดโครงร่างของคีโตโคนาโซล
สมการทางเคมี:
เนื่องจากการจัดเรียงตัวระหว่างโมเลกุลที่ซับซ้อน การสร้างพันธะ และการแยกตัวที่เกี่ยวข้องในปฏิกิริยาควบแน่น จึงยากที่จะเขียนสมการเคมีแบบขั้นตอนโดยละเอียด แต่เราสามารถให้คำชี้แจงทั่วไปได้ดังนี้:
C9H14N2O2 (OMe)+C13H11Cl2NO3S (อนุพันธ์ของอิมิดาโซล) → C22H22Cl2N3O3 (โครงกระดูกของคีโตโคนาโซล)+ผลิตภัณฑ์รอง
หมายเหตุ: สมการข้างต้นเป็นเพียงการแสดงภาพแผนผังเท่านั้น และผลพลอยได้ที่เกิดขึ้นในปฏิกิริยาจริงอาจรวมถึงวัตถุดิบที่ยังไม่ได้ทำปฏิกิริยา ตัวทำละลาย ผลิตภัณฑ์ไฮโดรไลซิส และผลิตภัณฑ์จากการจัดเรียงใหม่หรือไอโซเมอร์ไรเซชันที่เป็นไปได้ นอกจากนี้ เนื่องจากความซับซ้อนของสภาวะปฏิกิริยา เช่น อุณหภูมิ ตัวทำละลาย เวลาในการเกิดปฏิกิริยา เป็นต้น สิ่งเหล่านี้อาจส่งผลกระทบต่อผลผลิตและความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ได้
ขั้นตอนที่ 3: การประมวลผลหลัง
กระบวนการดำเนินการ:
(1) การทำความเย็นและการดับ:
เมื่อปฏิกิริยาเสร็จสิ้น ให้ปล่อยให้ระบบปฏิกิริยาเย็นลงตามธรรมชาติจนถึงอุณหภูมิห้องก่อน จากนั้นค่อยๆ เติมน้ำหรือน้ำแข็งในปริมาณที่เหมาะสมเพื่อดับปฏิกิริยา เพื่อทำให้ความเป็นด่างที่เหลือและสารตัวกลางที่มีฤทธิ์ที่เป็นไปได้เป็นกลาง ควรใช้ความระมัดระวังในระหว่างกระบวนการดับปฏิกิริยาเพื่อป้องกันการปลดปล่อยความร้อนที่รุนแรงหรือการเกิดก๊าซอันตราย
(3) การอบแห้งและการทำให้เข้มข้น:
ทำให้เฟสอินทรีย์ที่ล้างแล้วแห้งโดยใช้สารดูดความชื้น เช่น โซเดียมซัลเฟตที่ปราศจากน้ำ โพแทสเซียมคาร์บอเนตที่ปราศจากน้ำ หรือตะแกรงโมเลกุล เพื่อกำจัดความชื้นที่เหลือ จากนั้นทำให้ตัวทำละลายเข้มข้นจนถึงปริมาตรที่กำหนดโดยใช้วิธีการต่างๆ เช่น การกลั่นสูญญากาศหรือการระเหยแบบหมุน เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ดิบของคีโตโคนาโซล
(2) การสกัดและการแยก:
ถ่ายส่วนผสมของปฏิกิริยาที่ดับแล้วลงในกรวยแยก และเติมตัวทำละลายอินทรีย์ในปริมาณที่เหมาะสม (เช่น ไดคลอโรมีเทน เอทิลอะซิเตท เป็นต้น) เพื่อการสกัด เนื่องจากคีโตโคนาโซลละลายได้ดีในตัวทำละลายอินทรีย์ ในขณะที่เกลืออนินทรีย์และผลิตภัณฑ์รองส่วนใหญ่ยังคงอยู่ในเฟสน้ำ จึงสามารถถ่ายเทคีโตโคนาโซลจากเฟสน้ำไปยังเฟสอินทรีย์ได้โดยการสกัดหลายครั้ง หลังจากสกัดแล้ว ให้ผสมเฟสอินทรีย์เข้าด้วยกันและล้างด้วยสารละลายน้ำเกลืออิ่มตัวเพื่อขจัดเกลืออนินทรีย์ที่เหลือ
(4) การชำระล้าง:
ผลิตภัณฑ์ดิบของเคโตโคนาโซลมักประกอบด้วยวัตถุดิบ ผลิตภัณฑ์รอง และสิ่งเจือปนที่ยังไม่เกิดปฏิกิริยา ซึ่งจำเป็นต้องทำให้บริสุทธิ์ด้วยวิธีการทำให้บริสุทธิ์ที่เหมาะสม เช่น การตกผลึก การตกผลึกซ้ำ การแยกด้วยโครมาโทกราฟี เป็นต้น โดยวิธีการทำให้บริสุทธิ์ที่ใช้กันทั่วไปที่สุดวิธีหนึ่งคือการตกผลึก โดยการเลือกตัวทำละลายและเงื่อนไขการตกผลึกที่เหมาะสม (เช่น อุณหภูมิ ความเข้มข้น ความเร็วในการกวน เป็นต้น) เคโตโคนาโซลจะตกตะกอนในรูปผลึกบริสุทธิ์ ส่งผลให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่มีความบริสุทธิ์สูง
ผงคีโตโคนาโซลสังเคราะห์ได้สำเร็จจาก 1-acetyl-4- (4-hydroxyphenyl) piperazine ผ่านปฏิกิริยา deprotonation, methylation และ continentation จากคำอธิบายขั้นตอนโดยละเอียดและสมการเคมีที่เกี่ยวข้อง เราได้รับความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับกลไกปฏิกิริยาและจุดปฏิบัติการของเส้นทางการสังเคราะห์นี้ อย่างไรก็ตาม ควรสังเกตว่าอาจมีปัจจัยที่มีอิทธิพลและความไม่แน่นอนหลายประการในกระบวนการสังเคราะห์จริง ดังนั้นจำเป็นต้องมีการปรับเปลี่ยนและเพิ่มประสิทธิภาพตามสถานการณ์เฉพาะ นอกจากนี้ เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ ketoconazole ที่มีความบริสุทธิ์สูงและผลผลิตสูง จำเป็นต้องใช้มาตรการและวิธีการที่เหมาะสมในขั้นตอนการฟอกให้บริสุทธิ์
ป้ายกำกับยอดนิยม: ผงเคโตโคนาโซล cas 65277-42-1 ซัพพลายเออร์ ผู้ผลิต โรงงาน ขายส่ง ซื้อ ราคา จำนวนมาก เพื่อขาย