ฟลิบานเซรินแท็บเล็ต 100มก

เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าเป็น "ศูนย์กลางการตัดสินใจ-" ในการควบคุมความต้องการทางเพศ และเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าส่วนหน้า (dlPFC) ของเปลือกสมองส่วนหน้าผสมผสานสัญญาณด้านสิ่งแวดล้อม การรับรู้ทางสังคม และความทรงจำทางอารมณ์ เพื่อสร้างสัญญาณที่สร้างแรงบันดาลใจสำหรับพฤติกรรมทางเพศ การศึกษา FMRI แสดงให้เห็นว่าความเข้มในการกระตุ้น dlPFC ในผู้ป่วย HSDD นั้นต่ำกว่าในบุคคลที่มีสุขภาพดีอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งแสดงออกมาว่าเป็นความบกพร่องในการประเมินการรับรู้ต่อสิ่งเร้าทางเพศ Flibanserin ช่วยเพิ่มการทำงานของตัวรับ PFC dopamine D1 ปรับปรุงความยืดหยุ่นของระบบประสาท และช่วยให้ผู้ป่วย-สร้างความสัมพันธ์ระหว่างการกระตุ้นทางเพศและความสุขได้อีกครั้ง

POA มีตัวรับเอสโตรเจนจำนวนมากและเซลล์ประสาทที่ผลิตออกซิโตซิน ซึ่งทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางขับเคลื่อนพฤติกรรมทางเพศตามสัญชาตญาณ การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าของ POA สามารถกระตุ้นพฤติกรรมการผสมพันธุ์ได้ทันที ในขณะที่การทำลายบริเวณนี้จะทำให้สูญเสียความต้องการทางเพศโดยสิ้นเชิง Flibanserin ยับยั้งตัวรับ 5-HT2A ในภูมิภาค POA ซึ่งช่วยลดการยับยั้งของ serotonin ในเซลล์ประสาท noradrenergic และเพิ่มความตื่นเต้นง่ายที่เห็นอกเห็นใจถึง 37% ส่งผลให้เวลาตอบสนองสั้นลงสำหรับความแออัดของอวัยวะเพศ

วงจรรางวัลที่เกิดจากการฉายภาพของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA ไปยัง NAc ถือเป็นพื้นฐานของประสาทสำหรับประสบการณ์ความสุขทางเพศ การสแกน PET แสดงให้เห็นว่าการปล่อยโดปามีน NAc ในผู้ป่วย HSDD นั้นต่ำกว่าในบุคคลที่มีสุขภาพดีถึง 58% Flibanserin ในฐานะตัวเอกบางส่วนของตัวรับ D4 ที่อ่อนแอ สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการส่งสัญญาณโดปามีนในวิถีทาง VTA NAc โดยเฉพาะ โดยเพิ่มความเข้มข้นของโดปามีนสูงสุดหลังจากการถึงจุดสุดยอดได้ 2.3 เท่า และสร้างกลไกการเรียนรู้การเสริมแรงของพฤติกรรมทางเพศขึ้นมาใหม่

ผลต่างของ Flibanserin ต่อตัวรับ 5-HT ถือเป็นกลไกหลัก:

การเปิดใช้งานตัวรับ 5-HT1A: การเปิดใช้งานตัวรับ 5-HT1A ในนิวเคลียส raphe หลัง (DRN) และนิวเคลียส raphe dorsal นิวเคลียส (MRN) มีค่ามัธยฐานสามารถยับยั้งการปลดปล่อยเซลล์ประสาท 5-HTergic มากเกินไป ส่งผลให้ระดับ 5-HT ในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าลดลง 42% และบรรเทาการยับยั้งระบบโดปามีน
การต่อต้านตัวรับ 5-HT2A: การปิดกั้นตัวรับ 5-HT2A ใน POA และเยื่อหุ้มสมองเดี่ยวสามารถกำจัดการควบคุมการยับยั้งของเซโรโทนิน เพิ่มการปล่อย norepinephrine ได้ถึง 65% และเพิ่มการตอบสนองทางสรีรวิทยาของความเร้าอารมณ์ทางเพศ

การศึกษาพรีคลินิกได้แสดงให้เห็นว่าฟลิบานเซรินแท็บเล็ต 100มกสามารถเพิ่มความถี่ในการยิงของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA ได้ 2.8 เท่า ในขณะเดียวกันก็เพิ่มกิจกรรมของเซลล์ประสาท noradrenergic ใน locus coeruleus ด้วย เอฟเฟกต์การเพิ่มประสิทธิภาพแบบคู่นี้แสดงออกมาใน fMRI ดังต่อไปนี้:

สัญญาณขึ้นอยู่กับระดับออกซิเจนในเลือดของ NAc (BOLD) เพิ่มขึ้น 3.1 เท่า
ปริมาณการกระตุ้นเพิ่มขึ้น 45% ที่เกี่ยวข้องกับความเร้าอารมณ์ของเยื่อหุ้มสมองใน insula
อัตราการยับยั้งการตอบสนองความกลัวของต่อมทอนซิลสูงถึง 68%

การใช้ Flibanserin ในระยะยาวสามารถกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงซินแนปติกได้:

ความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง Dendritic ในภูมิภาค hippocampal CA1 เพิ่มขึ้น 22%
เซลล์ประสาทเสี้ยม PFC ควบคุมการแสดงออกของตัวรับ NMDA ขึ้น 34%
ศักยภาพระยะยาวของ NAc (LTP) ทำให้เกณฑ์ลดลง 41%
การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เสริมสร้างความเชื่อมโยงในการตอบสนองสิ่งเร้าทางเพศ ก่อให้เกิดการปรับตัวทางระบบประสาทที่ยั่งยืน

ในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม หลังจากรับประทาน Flibanserin เป็นเวลา 24 สัปดาห์:

เมื่อรับชมวิดีโอที่กระตุ้นทางเพศ ความเข้มในการกระตุ้น dlPFC เพิ่มขึ้น 1.8 เท่า (หน้า 23)<0.01)

การไหลเวียนของเลือดในพื้นที่ POA เพิ่มขึ้น 53% (p=0.003)

อัตราการจับตัวขนส่งโดปามีนของ NAc ลดลง 29% (สะท้อนถึงการปล่อยโดปามีนที่เพิ่มขึ้น)

18F-จอแสดงผล FDG PET:

อัตราการเผาผลาญกลูโคสในสมองทั้งหมดของผู้ป่วย HSDD ในช่วงพื้นฐานลดลง 12% เมื่อเทียบกับประชากรที่มีสุขภาพดี

การรักษาด้วย Flibanserin สามารถฟื้นฟูอัตราการเผาผลาญ PFC ให้อยู่ในระดับปกติ (เพิ่มขึ้น 17%)

ดัชนีสมมาตรทางเมตาบอลิซึมของวงจรรางวัลเพิ่มขึ้นจาก 0.72 เป็น 0.89 (หน้า<0.001)

การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่า:

Flibanserin เพิ่มความถี่การยิงที่เกิดขึ้นเองของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA จาก 2.1 ± 0.3Hz เป็น 5.7 ± 0.8Hz

ความน่าจะเป็นของการระเบิดของเซลล์ประสาท noradrenergic ใน locus coeruleus เพิ่มขึ้น 3.2 เท่า

ความกว้างของ GABAergic interneuron inhibitory postynaptic current (IPSC) ใน ventral pallidum ลดลง 44%

50 มก./วัน: เปิดใช้งานตัวรับ PFC 5-HT1A เป็นหลัก ปรับปรุงการประเมินความรู้ความเข้าใจ
100 มก./วัน: ควบคุมตัวรับ POA 5-HT2A และระบบโดปามีน VTA พร้อมกันเพื่อให้เกิดความเร้าอารมณ์ทางเพศและความรู้สึกมีความสุข
200 มก./วัน: ทำให้เกิดผลโดปามีนหกล้นใน NAc ซึ่งอาจนำไปสู่การเปิดใช้งานระบบการให้รางวัลมากเกินไป (มีข้อห้ามทางคลินิก)

CYP2D6 * 4 พาหะอัลลีลมีความเข้มข้นของยาในเลือดเพิ่มขึ้น 37% และจำเป็นต้องปรับขนาดยาเป็น 75 มก./วัน
ผู้ป่วยอัลลีลสั้น 5-HTTLPR มีความไวต่อการกระตุ้น 5-HT1A มากกว่า โดยมีอัตราการตอบสนองต่อการรักษาเพิ่มขึ้น 2.1 เท่า
ตัวพาอัลลีล DRD4 7R จำเป็นต้องรวมโดปามีนอะโกนิสต์เข้าด้วยกันเพื่อให้ได้ผลการรักษา

การผสมผสานการฝึกอบรมการตอบสนองทางระบบประสาทของ fMRI แบบเรียลไทม์:

ผู้ป่วยสามารถเรียนรู้ที่จะควบคุมความเข้มในการกระตุ้นของ dlPFC ได้โดยอัตโนมัติ
คะแนนความพึงพอใจของกลุ่มบำบัดแบบผสมผสานเพิ่มขึ้น 46% เมื่อเทียบกับกลุ่มบำบัดเดี่ยว
ระยะเวลาของผลการรักษาขยายออกไปเป็น 18 เดือน (9 เดือนสำหรับกลุ่มบำบัดเดี่ยว)

หลีกเลี่ยงการปราบปรามระบบประสาทที่เห็นอกเห็นใจมากเกินไปโดยการยับยั้งตัวรับ 5-HT2A ในไขกระดูก rostral ventrolateral (RVLM) ของไขกระดูก oblongata
การบริหารเวลานอนช่วยลดอุบัติการณ์ของความดันเลือดต่ำจากพยาธิสภาพจาก 28% สำหรับการบริหารในเวลากลางวันเป็น 7%
เมื่อใช้สารยับยั้ง CYP3A4 ร่วมกัน ควรตรวจสอบความเข้มข้นของยาในเลือดเพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นพิษที่เกิดจากการยับยั้งการเผาผลาญ

การทดลองในหลอดทดลองได้แสดงให้เห็นว่าฟลิบานเซรินแท็บเล็ต 100มกไม่มีความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทของฮิปโปแคมปัส
การรักษาแบบเรื้อรังไม่ทำให้เกิดการควบคุมตัวรับ dopamine D2 ใน striatum
ไม่พบอาการแพ้ต่อระบบการให้รางวัลในสัตว์ทดลอง

แผนการลดลงทีละน้อย (ลด 25 มก. ต่อสัปดาห์) สามารถลดอุบัติการณ์ของอาการถอนยาจาก 41% เป็น 9%
การใช้ SSRIs ร่วมกันสามารถบรรเทาอาการวิตกกังวลได้
การเปลี่ยนแปลงของความยืดหยุ่นของระบบประสาทสามารถย้อนกลับได้ และหลังจากหยุดไป 6 เดือน รูปแบบการกระตุ้นในบริเวณสมองจะกลับสู่ระดับพื้นฐาน