ยาเม็ดคาโปรโมเรลิน

ขั้นตอน ก

ขั้นแรก เบสอนินทรีย์หรืออินทรีย์ (เช่น TEA, DMAP, ไฮดรอกไซด์หรือคาร์บอเนต, อย่างพึงประสงค์ TEA) ถูกเติม และจากนั้นหมู่ป้องกันอะมิโน (อย่างพึงประสงค์ (Boc) 2O) ถูกเติมไปยังสารละลายของ 4-ออกโซ-พิเพอริดีน-3-คาร์บอกซิลิก แอซิด เอทิล เอสเทอร์ ไฮโดรคลอไรด์ในตัวทำละลายอินทรีย์เฉื่อยที่ทำปฏิกิริยา (เช่น IPE, THF, ไดคลอโรมีเทน และ EtOAc โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IPE และน้ำ) โดยมีหรือไม่มีน้ำเป็นตัวทำละลายร่วม คนส่วนผสมข้างต้นเป็นเวลาประมาณ 1 ถึง 24 ชั่วโมง โดยควรข้ามคืนและใช้ไนโตรเจน แยกเฟสอินทรีย์และดำเนินการหลังการบำบัดตามวิธีการมาตรฐานที่รู้จักต่อผู้เชี่ยวชาญในศิลปวิทยาการแขนงนี้ จากนั้นมุ่งความสนใจเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการในรูปแบบผลึก

ขั้นตอน ข

เติมเบสอนินทรีย์หรืออินทรีย์ (เช่น TEA, DMAP, ไฮดรอกไซด์หรือคาร์บอเนต โดยเฉพาะอย่างยิ่งลิเธียมคาร์บอเนต) ลงในสารละลายของกรดพิเพอริดีน-1,3-ไดคาร์บอกซิลิก 1-เทอร์ต บิวทิลเอสเทอร์ 3-เอทิลเอสเทอร์ 4-ออกโซ-พิเพอริดีน-1,3-ไดคาร์บอกซิลิก 1-เทอร์ต บิวทิลเอสเทอร์ 3-เอทิลเอสเทอร์ในตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น THF, IPE, แอลกอฮอล์, DNF หรือ DMSO โดยเฉพาะอย่างยิ่ง DMF) จากนั้นจึงเติมเบนซิล โบรไมด์ อุ่นส่วนผสมให้ร้อนประมาณ 25 ถึง 100 องศา โดยควรอยู่ที่ 60 องศา; และคนให้เข้ากันประมาณ 1 ถึง 24 ชั่วโมง ถ้าจะให้ดีควรเป็น 20 ชั่วโมง จากนั้น, ของผสมของปฏิกิริยาถูกทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้องและถูกสกัดด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น IPE, โทลูอีน, THF หรือ EtOAc) และถูกนำไปบำบัดหลังการบำบัดตามวิธีการมาตรฐานที่ทราบกันโดยผู้เชี่ยวชาญในศิลปวิทยาการแขนงนี้เพื่อให้ได้สารประกอบที่ต้องการ

ขั้นตอน ค

เติมเมทิลไฮดราซีนลงในสารละลายของ 3-เบนซิล-4-ออกโซ-พิเพอริดีน-1,3-ไดคาร์บอกซิลิกแอซิด 1-เติร์ต-บิวทิล-3-เอทิลเอสเทอร์ในตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น แอลกอฮอล์ THF หรือโทลูอีน) ที่อุณหภูมิประมาณ 0 องศาเซลเซียส ที่อุณหภูมิห้อง ตามด้วยการเติมกรด (เช่น กรดซัลฟูริก กรดไฮโดรคลอริก กรดอะซิติก หรือ TsOH โดยเฉพาะอย่างยิ่ง กรดอะซิติก) ค่อยๆ ให้ความร้อนส่วนผสมของปฏิกิริยาไปที่ประมาณ 40 ถึง 100 องศา โดยควรอยู่ที่ประมาณ 65 องศา และคนเป็นเวลาประมาณ 3 ถึง 10 ชั่วโมง โดยควรเป็นเวลา 7.5 ชั่วโมง หลังจากการทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้อง, ชั้นอินทรีย์ถูกล้างด้วยโซเดียมไบคาร์บอเนต 10% และถูกนำไปบำบัดภายหลังและทำให้เข้มข้นตามวิธีการมาตรฐานที่ทราบกันต่อผู้เชี่ยวชาญในศิลปวิทยาการแขนงนี้เพื่อให้ได้สารประกอบที่ต้องการ

ขั้นตอน ง

ผสมสารละลายเข้มข้นที่ได้รับจากขั้นตอน C กับตัวทำละลายอินทรีย์ เช่น IPE ทำให้เย็นลงถึงประมาณ -10 ถึง 10 องศา (ควรเป็น 0 องศา) ทำซ้ำการให้กรด (เช่น MeSO3H, TFA หรือ HCl โดยเฉพาะอย่างยิ่งก๊าซ HCl) และคนที่อุณหภูมิห้องจนกระทั่งไฮโดรไลซิสสมบูรณ์ หลังจากทำให้ส่วนผสมเข้มข้นแล้ว ให้เติมตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น ไดคลอโรมีเทน, IPE หรือ THF) จากนั้นจึงเติมเบส (เช่น ไฮดรอกไซด์ คาร์บอเนต โดยเฉพาะอย่างยิ่ง NH4OH) จากนั้นแยกส่วนผสมด้วยไดคลอโรมีเทน IPE หรือ THF แล้วเข้มข้นเพื่อให้ได้สารประกอบที่ต้องการ

ขั้นตอนที่ E

เติมกรดทาร์ทาริก L- ลงในสารละลายของ 3a-เบนซิล-2-methyl-2,3a, 4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-one ในส่วนผสมของอะซิโตน/น้ำ (น้ำ 1% ถึง 11% โดยควรเป็นน้ำ 5%/อะซิโตน) ตั้งส่วนผสมให้ร้อนที่อุณหภูมิ 25 ถึง 60 องศา โดยควรอยู่ที่ประมาณ 50 องศา และคนให้เข้ากันข้ามคืน ทำให้ส่วนผสมของปฏิกิริยาเย็นลงในอุณหภูมิที่ต้องการประมาณ 10 ถึง 15 องศา กรองตะกอนออก ล้างด้วยอะซิโตนเย็น/น้ำ และแห้งเพื่อให้ได้สารประกอบที่ต้องการ

ขั้นตอนที่ G

ผสมกรดอะมิโนไอโซบิวทีริก 2- เบส (เช่น ไฮดรอกไซด์ ควรเป็น 1N NaOH), (Boc) 2O และตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น THF, IPE หรือไดออกเซน) เข้าด้วยกัน แล้วคนข้ามคืนที่อุณหภูมิห้อง เจือส่วนผสมของปฏิกิริยาข้างต้นด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น เอทิลอะซิเตต) และปรับ pH ให้อยู่ที่ประมาณ 3 ถึง 7 โดยเติมสารละลายกรดที่เป็นน้ำ เช่น HCl แยกเฟสอินทรีย์และดำเนินการหลังการบำบัดตามวิธีการมาตรฐานที่รู้จักต่อผู้เชี่ยวชาญในศิลปวิทยาการแขนงนี้เพื่อให้ได้สารประกอบที่ต้องการ

ขั้นตอน เอช

ในสารละลายของกรด 2-อะมิโน-3-เบนซิลออกซีโพรพิโอนิกในน้ำและเบสอนินทรีย์หรืออินทรีย์ (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง TEA) ให้เติมสารละลายของ 2,5-ไดออกโซไพร์โรลิดิน-1-อิล เอสเทอร์ของกรด 2-tert-บิวทอกซีคาร์บอนิลอะมิโน-2-เมทิลโพรพิโอนิกในตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น THF) คนส่วนผสมของปฏิกิริยา โดยควรใช้ข้ามคืน และควรใช้ที่อุณหภูมิห้องภายใต้ไนโตรเจน เติมสารละลายกรดที่เป็นน้ำ โดยนำสารละลายกรดซิตริก 10% เป็นตัวอย่างลงในส่วนผสม คนส่วนผสมสักครู่แล้วเจือจางด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ เช่น เอทิลอะซิเตต แยกเฟสอินทรีย์และดำเนินการหลังการบำบัดตามวิธีการมาตรฐานที่รู้จักต่อผู้เชี่ยวชาญในศิลปวิทยาการแขนงนี้ จากนั้นตั้งสมาธิเพื่อให้ได้มาซึ่งยาเม็ดคาโปรโมเรลินในรูปแบบผลึก

ขั้นตอน F และฉัน

เพิ่มฐานของ TEA เป็นตัวอย่างลงในสารละลายของ 3a - (R) - เบนซิล-2-เมทิล-2,3a, 4,5,6,7-เฮกซะไฮโดร-ไพราโซโล [4,3-c] ไพริดิน-3-โอน, แอล-ทาร์เทรตในตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น เอทิล อะซิเตต) ที่ประมาณ -78 ถึง 20 องศา โดยเฉพาะอย่างยิ่งประมาณ -66 องศา คนส่วนผสมเป็นเวลา 1 ถึง 24 ชั่วโมง โดยควรใช้เวลาประมาณ 1.5 ชั่วโมง หลังจากกำจัดเกลือที่ตกตะกอนออกแล้ว กรดโพรพิโอนิก 3-เบนซิลออกซี-2- (2-tert-บิวทอกซีคาร์บอนิลอะมิโน-2-เมทิลโพรพิโอนิลามิโน) และเบส เช่น TEA จะถูกเติมที่อุณหภูมิประมาณ -50 ถึง 0 องศา โดยควรอยู่ที่ประมาณ -35 องศา ; จากนั้น ให้เติมสารเชื่อมต่อเปปไทด์ โดยควรเป็นสารละลาย 50% ของ 1-โพรเพนฟอสโฟนิกแอซิดไซคลิกแอนไฮไดรด์ (PPAA) ในเอทิลอะซิเตต คนส่วนผสมของปฏิกิริยาที่อุณหภูมิประมาณ -50 ถึง 0 องศา โดยควรประมาณ -20 องศาถึงประมาณ -27 องศา เป็นเวลาประมาณ 1 ถึง 6 ชั่วโมง โดยควรประมาณ 2 ชั่วโมง จากนั้นค่อย ๆ เพิ่มอุณหภูมิให้อยู่ในระดับที่ต้องการประมาณ 0 องศา เทส่วนผสมของปฏิกิริยาลงในน้ำแล้วสกัดด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ เช่น IPE จากนั้น, แยกเฟสอินทรีย์และดำเนินการหลังการบำบัดตามวิธีการมาตรฐานที่รู้จักต่อผู้เชี่ยวชาญในศิลปวิทยาการแขนงนี้เพื่อให้ได้สารประกอบที่ต้องการ

ขั้นตอนที่เจ

TFA ถูกเติมไปยังสารละลายของ {1- [2- (3a - (R) - เบนซิล-2-เมทิล-3-ออกโซ-2,3,3,3,4,6,7-เฮกซาไฮโดร-ไพราโซโล [4,3-c] ไพริดิน-5-อิล) -1- (R) - เบนซิลออกซีเมทิล-2-ออกโซ-เอทิลคาร์บาโมอิล] -1-เมทิล-เอทิล} คาร์บาเมต เติร์ต บิวทิล เอสเทอร์ในตัวทำละลายอินทรีย์ (เช่น ไดคลอโรมีเทน) ที่ประมาณ -10 ถึง 10 องศา , อย่างพึงประสงค์ 0 ถึง 5 องศา และอุณหภูมิอย่างพึงประสงค์ถูกคงไว้ต่ำกว่าประมาณ 5 องศา จากนั้นเพิ่มอุณหภูมิให้เป็นอุณหภูมิห้อง คนส่วนผสมเป็นเวลาประมาณ 1 ถึง 6 ชั่วโมง ถ้าจะให้ดีควรประมาณ 3 ชั่วโมง แทนที่ไดคลอโรมีเทนด้วยตัวทำละลายอินทรีย์อื่นๆ เช่น เอทิลอะซิเตต จากนั้น, ปรับ pH ของของผสมเป็นประมาณ 7 ถึง 9, อย่างพึงประสงค์ 8, โดยใช้สารละลายเอเควียสที่เป็นด่าง เช่น สารละลายโซเดียมไบคาร์บอเนตอิ่มตัว และดำเนินการหลังการบำบัดตามวิธีการมาตรฐานที่รู้จักต่อผู้เชี่ยวชาญในศิลปวิทยาการแขนงนี้เพื่อให้ได้สารประกอบที่ต้องการ