เชิงนามธรรม
คอเลสเตอรอลเมแทบอลิซึมมีบทบาทสำคัญในการทำงานและโพลาไรเซชันของแมคโครฟาจ ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ต่างกันซึ่งมีบทบาทที่หลากหลายในการลุกลามของมะเร็ง บทความนี้สำรวจความเข้าใจในปัจจุบันว่าเมแทบอลิซึมของโคเลสเตอรอลควบคุมการตอบสนองต่อการต่อต้านเนื้องอกที่ใช้มาโครฟาจอย่างไร โดยเน้นถึงกลยุทธ์การรักษาที่มีศักยภาพ
 |
 |
การแนะนำ
เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลเป็นกระบวนการทางชีวภาพที่ซับซ้อนซึ่งเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ การขนส่ง การจัดเก็บ และการย่อยสลายของคอเลสเตอรอลภายในร่างกาย คอเลสเตอรอลเป็นโมเลกุลไขมันที่จำเป็นซึ่งทำหน้าที่เป็นส่วนประกอบโครงสร้างของเยื่อหุ้มเซลล์และเป็นสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์ฮอร์โมน กรดน้ำดี และวิตามินดีต่างๆ
คอเลสเตอรอลส่วนใหญ่ในร่างกายถูกสังเคราะห์ขึ้นในตับและลำไส้ โดยตับเป็นสถานที่หลักในการสังเคราะห์ การสังเคราะห์คอเลสเตอรอลเริ่มต้นด้วยการเปลี่ยนอะซิติล-CoA ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการเผาผลาญของเซลล์ให้เป็น 3-ไฮดรอกซี-3-เมทิลกลูทาริล-CoA (HMG-CoA) ปฏิกิริยานี้ถูกเร่งโดยเอนไซม์ HMG-CoA reductase ซึ่งเป็นเอนไซม์ควบคุมหลักในการสังเคราะห์คอเลสเตอรอล
เมื่อสังเคราะห์แล้ว คอเลสเตอรอลจะถูกขนส่งไปทั่วร่างกายในอนุภาคไลโปโปรตีน คลาสหลักของไลโปโปรตีนคือไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL), ไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) และไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL) อนุภาค HDL จะส่งคอเลสเตอรอลจากเนื้อเยื่อกลับไปยังตับเพื่อขับออก ในขณะที่อนุภาค LDL และ VLDL จะส่งคอเลสเตอรอลจากตับไปยังเนื้อเยื่อ
 |
 |
การเผาผลาญคอเลสเตอรอลในแมคโครฟาจ
มาโครฟาจอาศัยคอเลสเตอรอลในการสร้างไบโอเมมเบรน การส่งสัญญาณ และการผลิตไซโตไคน์ คอเลสเตอรอลสามารถสังเคราะห์ได้จากภายนอกหรือได้มาจากสิ่งแวดล้อมผ่านทางตัวรับของกินของเน่า ความสมดุลระหว่างการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและการไหลออกได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดโดยเอนไซม์และตัวขนส่งต่างๆ รวมถึง 3-ไฮดรอกซี-3-เมทิลกลูตาริล-CoA รีดักเตส (HMGCR) และตัวขนส่งคาสเซ็ตต์ที่จับกับ ATP (ABC)
บทบาทของการเผาผลาญคอเลสเตอรอลในโพลาไรซ์ขนาดมหึมา
โพลาไรเซชันขนาดมหึมาไปทางฟีโนไทป์ M1 (เปิดใช้งานแบบคลาสสิก) หรือ M2 (เปิดใช้งานทางเลือก) ได้รับอิทธิพลจากการเผาผลาญคอเลสเตอรอล มาโครฟาจ M1 ซึ่งมีคุณลักษณะพิเศษคือการผลิตไซโตไคน์ที่มีการอักเสบสูง จำเป็นต้องมีคอเลสเตอรอลเพื่อการทำงานที่เหมาะสมที่สุด ในทางกลับกัน M2 มาโครฟาจซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอกและการสร้างเส้นเลือดใหม่มีความเกี่ยวข้องกับการกักเก็บคอเลสเตอรอลที่เพิ่มขึ้น
เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลและการตอบสนองต่อการต่อต้านมะเร็งโดยอาศัย Macrophage
หลักฐานที่สะสมแสดงให้เห็นว่าการปรับเมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลสามารถบิดเบือนโพลาไรเซชันของแมคโครฟาจไปทางฟีโนไทป์ต้านเนื้องอก ตัวอย่างเช่น การยับยั้งการสังเคราะห์โคเลสเตอรอลผ่านสารยับยั้ง HMGCR ส่งเสริมโพลาไรเซชัน M1 และเพิ่มการฆ่าเนื้องอกที่ใช้มาโครฟาจ ในทางกลับกัน การกระตุ้นการไหลของคอเลสเตอรอลโดยการควบคุมตัวขนส่ง ABC ช่วยให้เกิดโพลาไรเซชัน M2 และการลุกลามของเนื้องอก
กลยุทธ์การรักษาที่กำหนดเป้าหมายการเผาผลาญคอเลสเตอรอล
มีการสำรวจกลยุทธ์การรักษาหลายประการที่มุ่งเป้าไปที่การเผาผลาญคอเลสเตอรอลในแมคโครฟาจเพื่อรักษามะเร็ง ซึ่งรวมถึงการใช้สารยับยั้ง HMGCR เพื่อส่งเสริมโพลาไรเซชันของ M1 ต้านเนื้องอก เช่นเดียวกับการพัฒนายาใหม่ๆ ที่กระตุ้นการไหลของคอเลสเตอรอลและยับยั้งโพลาไรเซชันของ M2 ที่ส่งเสริมเนื้องอก
การวิจัยล่าสุด
เมื่อวันที่ 19 เมษายน กลุ่มวิจัยของ Wang Hongyan ที่ศูนย์ความเป็นเลิศด้านวิทยาศาสตร์เซลล์โมเลกุล Chinese Academy of Sciences ร่วมกับมหาวิทยาลัยเซี่ยงไฮ้ มหาวิทยาลัย Fudan และมหาวิทยาลัย Shanghai Jiao Tong ได้ตีพิมพ์บทความออนไลน์ชื่อ 25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอลควบคุมไลโซโซม การกระตุ้นไคเนสของ AMP และการเผาผลาญในภูมิคุ้มกัน บทความวิจัยเกี่ยวกับการเขียนโปรแกรมใหม่เพื่อให้ความรู้แก่มาโครฟาจที่กดภูมิคุ้มกัน การศึกษานี้ค้นพบเอนไซม์เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลที่สำคัญ CH25H และเมตาบอไลต์ 25-HC ที่ยับยั้งการกระตุ้นการอักเสบของมาโครฟาจ โดยให้เป้าหมายเมตาบอลิซึมใหม่สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเนื้องอกที่มุ่งเป้าไปที่มาโครฟาจ และเสนอวิธีการสำหรับการเขียนโปรแกรมใหม่เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลเพื่อควบคุมภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ได้รับข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ
ในการตอบสนองต่อการติดเชื้อจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรค แมคโครฟาจสามารถหลั่งไซโตไคน์และอินเตอร์เฟรอนที่ก่อให้เกิดการอักเสบเพื่อกำจัดเชื้อโรค พวกมันสามารถตอบสนองต่อการกระตุ้นของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกหรือไซโตไคน์ IL-4/IL-13 และแสดงออกไซโตไคน์และอาร์จิเนสที่ต้านการอักเสบ (Arg1) เพื่อบริโภคอาร์จินีนในสภาพแวดล้อมจุลภาคและขัดขวางการแพร่กระจายของทีเซลล์และเนื้องอก ฟังก์ชั่นการฆ่า สารเมตาบอไลต์ของคอเลสเตอรอลเป็นส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์และเยื่อหุ้มออร์แกเนลล์ และสามารถควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ การย้ายถิ่น การอักเสบ และการทำงานอื่นๆ ในขณะที่ความผิดปกติของคอเลสเตอรอลเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ ก่อนหน้านี้ การศึกษาพบว่าการสะสมของ 7-ดีไฮโดรโคเลสเตอรอลสามารถส่งเสริมการผลิตอินเตอร์เฟอรอนประเภท 1 ซึ่งตรงกันข้ามกับการทำงานของอินเตอร์เฟอรอนที่ยับยั้งโคเลสเตอรอล คอเลสเตอรอลถูกออกซิไดซ์เพื่อผลิต 25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอล (25-HC); ในทางกลับกัน 25-HC ถูกออกซิไดซ์เพื่อผลิต 7a,25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอล 25-HC และ 7a,25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอลเพิ่มขึ้นในเลือดรอบข้างของผู้ป่วยที่มีโรคภูมิต้านตนเอง โรคลูปัส อีรีทีมาโตซัส (SLE) 7a,25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอลลดการโจมตีของ SLE โดยการจับและกระตุ้น EBI2 ของตัวรับที่ควบคู่กับโปรตีน G บนพื้นผิวของมาโครฟาจ ซึ่งยับยั้งการแสดงออกของคีโมไคน์และปัจจัยการอักเสบต่างๆ อย่างไรก็ตาม วิธีที่เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลควบคุมการทำงานของภูมิคุ้มกันและกลไกระดับโมเลกุลของมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (TAMs) ยังไม่ชัดเจน
ทีมงานได้ใช้มาโครฟาจกดภูมิคุ้มกันสามประเภท ได้แก่ M2 มาโครฟาจที่ถูกกระตุ้นโดยไซโตไคน์ IL-4 และ IL-13 มาโครฟาจที่บ่มในอาหารเลี้ยงเชื้อที่มีการปรับสภาพของเซลล์มะเร็งตับ Hepa1-6 และเนื้องอกแบบก้อน เนื้อเยื่อ TAM ที่จัดเรียงถูกคัดกรองสำหรับระดับการแสดงออกของเอนไซม์เมแทบอลิซึมของโคเลสเตอรอล และพบว่าโคเลสเตอรอล 25-ไฮดรอกซีเลส (CH25H) ถูกชักนำให้แสดงออกอย่างมาก การศึกษาก่อนหน้านี้ยืนยันว่าการติดเชื้อส่งเสริมการแสดงออกในระดับสูงของ CH25H และออกซิไดซ์โคเลสเตอรอลเป็น 25-HC ดังนั้นจึงปิดกั้นไวรัสจากการบุกรุกเซลล์เจ้าบ้านผ่านการหลอมรวมของเมมเบรน การศึกษานี้พบระดับที่เพิ่มขึ้นของออกซีสเตอรอล 25-HC ในมาโครฟาจ M2, TAM และเนื้อเยื่อเนื้องอก จากการวิเคราะห์ข้อมูลที่เผยแพร่ scRNA-seq พบว่า CH25H มีการแสดงออกอย่างมากใน MARCO+TAM หรือ LYVE1+TAM ในเนื้อเยื่อเนื้องอกที่เป็นของแข็งหลายชนิด และมีความสัมพันธ์เชิงลบกับการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยเนื้องอก
นอกจากนี้ การศึกษาพบว่ากรดแลกติกในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกสามารถกระตุ้น Ch25h และไซโตไคน์ IL-4/IL-13 ควบคุมการถอดรหัส Ch25h ผ่านปัจจัยการถอดรหัส STAT6 25-HC ที่สะสมจะสะสมในไลโซโซมมาโครฟาจและแข่งขันกับโคเลสเตอรอลเพื่อจับกับโปรตีนส่งสัญญาณ GPR155 ไลโซโซมที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นเพื่อยับยั้งการกระตุ้น mTORC1 ด้วยการเพิ่มการเปิดใช้งาน AMPKa ปัจจัยการถอดรหัส STAT6 จะได้รับฟอสโฟรีเลชั่นที่ซีรีน 564 เพื่อปรับปรุงกิจกรรมการถอดรหัสของ STAT6 และส่งเสริมแมคโครฟาจเพื่อสร้าง Arg1 และปัจจัยต้านการอักเสบมากขึ้น ในมาโครฟาจ การทำลาย Ch25h ออกไปสามารถย้อนกลับการทำงานของภูมิคุ้มกันของ TAM และขัดขวางการพัฒนาของเนื้องอกใต้ผิวหนังต่างๆ พร้อมด้วยการแทรกซึมและการกระตุ้นทีเซลล์ที่ได้รับการปรับปรุง และการแสดงออกในระดับสูงของจุดตรวจภูมิคุ้มกัน PD-1 ในเนื้อเยื่อเนื้องอก ดังนั้นการรวมกันของโมโนโคลนอลแอนติบอดีต้าน PD1 สามารถเสริมฤทธิ์ต้านเนื้องอกได้
โดยสรุป การกำหนดเป้าหมายโคเลสเตอรอลออกซิเดส CH25H ส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของ "เนื้องอกเย็น" ให้เป็น "เนื้องอกร้อน" และรวมจุดตรวจภูมิคุ้มกันเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ทีมงานเสนอแนวคิดในการหาตำแหน่งของออกซีสเตอรอลและคอเลสเตอรอลในไลโซโซมและความสมดุลร่วมกันระหว่างทั้งสองเพื่อควบคุมชะตากรรมของแมคโครฟาจ ในเวลาเดียวกัน พวกเขาขยายคอเลสเตอรอลออกซิเดส CH25H และออกซีสเตอรอล 25-HC จากด้านการติดเชื้อไปยังด้านการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคเนื้องอก
บทสรุป
เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลมีบทบาทสำคัญในการควบคุมโพลาไรเซชันของแมคโครฟาจและการทำงานของมะเร็ง ด้วยการกำหนดเป้าหมายการเผาผลาญคอเลสเตอรอล เราอาจสามารถควบคุมศักยภาพในการต่อต้านเนื้องอกของแมคโครฟาจ และพัฒนากลยุทธ์การรักษาแบบใหม่สำหรับการรักษามะเร็ง การวิจัยในอนาคตควรมุ่งเน้นไปที่การชี้แจงกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นสาเหตุของการเกิดโพลาไรเซชันของโคเลสเตอรอลขนาดใหญ่ที่เป็นสื่อกลาง และการสำรวจศักยภาพทางคลินิกของการบำบัดโดยกำหนดเป้าหมายการเผาผลาญโคเลสเตอรอล