pleuromulin: กลไกยาต้านจุลชีพและประวัติการพัฒนา

Pleuromulin ถูกแยกออกเป็นครั้งแรกในปี 1950 จากเชื้อราpleurotus mutilusสายพันธุ์ของ basidiomycete ที่พบได้ทั่วไปในดินและบนไม้ผุ สารประกอบนี้ถูกระบุว่าเป็นสารทุติยภูมิที่มีฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียที่มีศักยภาพ โครงสร้างทางเคมีที่เป็นเอกลักษณ์ของมันโดดเด่นด้วยโครงกระดูก diterpene tricyclic ที่มีศูนย์ chiral แปดแห่งดึงดูดความสนใจอย่างมากจากนักวิจัย

การแยก pleuromulin จากแหล่งธรรมชาติพิสูจน์แล้วว่าเป็นเรื่องที่ท้าทายเนื่องจากมีความอุดมสมบูรณ์ต่ำในเชื้อรา อย่างไรก็ตามความก้าวหน้าในเทคนิคการหมักและวิธีการทำให้บริสุทธิ์ช่วยให้การผลิตเยื่อหุ้มปอดขนาดใหญ่ของ pleuromulin สำหรับการวิจัยเพิ่มเติม

โครงสร้างที่ซับซ้อนของ pleuromulin ทำให้เกิดความท้าทายที่สำคัญสำหรับการสังเคราะห์สารเคมี ความพยายามในช่วงต้นของการสังเคราะห์ทั้งหมดได้พบกับความสำเร็จที่ จำกัด ส่วนใหญ่เป็นผลมาจากความยากลำบากในการควบคุม stereochemistry ของศูนย์ chiral หลาย อย่างไรก็ตามในช่วงหลายปีที่ผ่านมากลุ่มวิจัยหลายกลุ่มได้พัฒนาเส้นทางสังเคราะห์ที่มีประสิทธิภาพไปยัง pleuromulin และอนุพันธ์

วิธีหนึ่งที่โดดเด่นเกี่ยวข้องกับการใช้การสังเคราะห์แบบแยกส่วนซึ่งโมเลกุลที่ซับซ้อนถูกสร้างขึ้นจากการสร้างที่ง่ายกว่าและเกิดขึ้นล่วงหน้า กลยุทธ์นี้ได้เปิดใช้งานการสังเคราะห์อะนาล็อก pleuromulin ที่หลากหลายซึ่งมีระดับการต้านเชื้อแบคทีเรียที่แตกต่างกันและคุณสมบัติทางเภสัชวิทยา

การพัฒนาของการสังเคราะห์แบบไม่สมดุลของตัวเร่งปฏิกิริยายังมีบทบาทสำคัญในการสังเคราะห์ pleuromulin วิธีการเหล่านี้ช่วยให้การก่อตัวของศูนย์ chiral เลือกเพื่อให้มั่นใจว่าการผลิตสารประกอบบริสุทธิ์ enantiomerically นี่เป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับ pleuromulin เนื่องจากกิจกรรมทางชีวภาพของมันขึ้นอยู่กับ stereochemistry

การพัฒนาทางคลินิกของ pleuromulin มุ่งเน้นไปที่อนุพันธ์ของมันมากกว่าสารประกอบหลัก นี่เป็นเพราะคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่ดีของ pleuromulin รวมถึงการดูดซึมในช่องปากต่ำและการเผาผลาญอย่างรวดเร็ว

หนึ่งในอนุพันธ์ที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดของ pleuromulin คือ retapamulin ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะเฉพาะที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาพุพองและการติดเชื้อผิวหนังอื่น ๆ ที่เกิดจากแบคทีเรียแกรมบวก retapamulin เป็น c 14- อะนาล็อกที่แก้ไขของ pleuromulin ออกแบบมาเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาในขณะที่ยังคงรักษาฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียที่มีศักยภาพ

อนุพันธ์อื่น ๆ ของ pleuromulin เช่น valnemulin และ tiamulin ได้รับการพัฒนาสำหรับการใช้สัตวแพทย์ สารประกอบเหล่านี้ใช้ในการรักษาระบบทางเดินหายใจและการติดเชื้อในทางเดินอาหารในหมูและสัตว์ปีกตามลำดับ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของพวกเขาในสัตว์ได้นำไปสู่การใช้อย่างแพร่หลายในอุตสาหกรรมสัตวแพทย์

แม้จะประสบความสำเร็จในการพัฒนาอนุพันธ์ของเยื่อหุ้มปอดอักเสบ แต่การวิจัยอย่างต่อเนื่องยังคงสำรวจอะนาล็อกใหม่ที่มีคุณสมบัติที่ดีขึ้น นักวิจัยมีความสนใจเป็นพิเศษในการพัฒนาสารประกอบที่มีกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นกับแบคทีเรียแกรมลบรวมถึงผู้ที่มีโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ที่ดีขึ้นสำหรับการใช้งานอย่างเป็นระบบ

นอกจากนี้กลไกที่เป็นเอกลักษณ์ของการกระทำของ pleuromulin ได้จุดประกายความสนใจในศักยภาพของมันในฐานะสารประกอบนำสำหรับการพัฒนาของยาปฏิชีวนะใหม่ โดยการทำความเข้าใจกับปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุลระหว่าง pleuromulin และไรโบโซมแบคทีเรียนักวิจัยหวังที่จะออกแบบสารประกอบใหม่ที่กำหนดเป้าหมายไซต์เดียวกัน แต่ด้วยความแรงและการเลือกที่ดีขึ้น