โกนาโดเรลิน อะซิเตต เปปไทด์

การสังเคราะห์เฟสของเหลวจะค่อยๆ เชื่อมต่อกรดอะมิโนผ่านกลยุทธ์กลุ่มป้องกันในสารละลาย เหมาะสำหรับการสังเคราะห์สายพอลิเพปไทด์สั้นที่มีโครงสร้างพิเศษ เช่น พันธะไดซัลไฟด์ แกนกลางอยู่ในลำดับการเลือกและการกำจัดกลุ่มป้องกันเพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาข้างเคียง

การปลดการป้องกันและการทำให้บริสุทธิ์:
การใช้ TFA เพื่อกำจัดหมู่ Boc และไพริดีนเพื่อกำจัดหมู่ Fmoc จะได้รับเปปไทด์เชิงเส้น PyrHisTrpSerTyrGlyLeuArgProGlyNH2
การทำให้บริสุทธิ์โดย HPLC และการแช่แข็ง-การทำให้แห้งเพื่อให้ได้โกนาเรลินที่ดิบ

ข้อดี: ควบคุมสภาวะการเกิดปฏิกิริยาได้อย่างแม่นยำ เหมาะสำหรับการสังเคราะห์สายเปปไทด์ที่ซับซ้อน ไม่จำเป็นต้องมีตัวพาโซลิดเฟส ช่วยลดต้นทุน
ข้อจำกัด: ขั้นตอนยุ่งยากและต้องมีการทำให้บริสุทธิ์หลายครั้ง สารตัวกลางของปฏิกิริยาจำเป็นต้องได้รับการทำให้บริสุทธิ์เพื่อขยายวงจรการผลิต

การศึกษาบางชิ้นใช้-วิธีการสังเคราะห์เฟสของเหลวเพื่อปรับสูตรรีเอเจนต์สำหรับการตัดให้เหมาะสม (88% TFA+5% โป๊ยกั๊กซัลไฟด์+5% น้ำ+2% เอเทนไดไทออล) ซึ่งทำให้ผลผลิตน้ำมันดิบเพิ่มขึ้นเป็น 91.8% และความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์มากกว่า 99%

สูตรโมเลกุลของ Gonarelin Acetate คือ C ₅₇ H ₇₉ N ₁₇ O ₁₅ โดยมีน้ำหนักโมเลกุล 1242.36 Da โครงสร้างหลักของมันคือสายโซ่เดคาเปปไทด์ซึ่งประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโนดังต่อไปนี้:

5-ออกโซโพรพิล-แอล-ฮิสโตอิล-แอล-ทริปโตเฟน-แอล-ทริปโตเฟน-แอล-ทริปโตเฟน{{1 0}}แอล-ไทโรซิล-ไกลซิล-L-ลิวซิล-L-อาร์จินิล-L-โพรลิล-ไกลซินาไมด์
ในโครงสร้างนี้ ออกโซโพรลีน 5- ตัวแรก (กรดไพโรกลูตามิก) ก่อตัวเป็นโครงสร้างแบบวงจร ซึ่งช่วยเพิ่มความเสถียรของโมเลกุล ไกลซีน (Gly) ที่ตำแหน่ง 6 และไกลซินาไมด์ (Gly-NH ₂) ที่ตำแหน่ง 10 เป็นส่วนที่ยืดหยุ่นที่ทำให้โมเลกุลมีความยืดหยุ่นตามโครงสร้าง ทริปโตเฟนตัวที่สาม (Trp) และไทโรซีนตัวที่ห้า (Tyr) มีวงแหวนอะโรมาติกและอาจมีส่วนร่วมในปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุลผ่านการเรียงซ้อน π - π
การใช้รูปแบบอะซิเตต (CH3 COO ⁻) ไม่เพียงแต่ช่วยเพิ่มความสามารถในการละลายของยา (ด้วยความสามารถในการละลายน้ำได้ถึง 25 มก./มล.) แต่ยังจับกับกลุ่มอะมิโนหรือคาร์บอกซิลของสายโซ่ผ่านพันธะไอออนิก ทำให้เกิดโครงสร้างเกลือที่เสถียร และลดความเสี่ยงของการย่อยสลายสายโซ่เปปไทด์ระหว่างการเก็บรักษา

ความสามารถของหมู่ไฮดรอกซิล อะมิโน คาร์บอกซิลในการสร้างพันธะไฮโดรเจนกับโมเลกุลของน้ำ จำเป็นต้องเก็บรักษาในสภาพแวดล้อมที่แห้งเพื่อหลีกเลี่ยงการจับกันเป็นก้อนหรือการย่อยสลาย
ความสามารถในการละลาย:
สารประกอบนี้มีความสามารถในการละลายน้ำสูง (25 มก./มล.) ละลายได้ในเมทานอลเล็กน้อย และสามารถละลายได้อย่างสมบูรณ์ในสารละลายกรดอะซิติก 1% ความสามารถในการละลายของมันได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญโดยค่า pH: ภายใต้สภาวะที่เป็นกรด (เช่น กรดอะซิติก 1%) การเกิดคาร์บอกซิลจะช่วยลดแรงผลักไฟฟ้าสถิตระหว่างโมเลกุลและส่งเสริมการละลาย ในสภาพแวดล้อมที่เป็นกลางหรือเป็นด่าง การสลายตัวของหมู่คาร์บอกซิลอาจทำให้เกิดการรวมตัวระหว่างโมเลกุล ส่งผลให้ความสามารถในการละลายลดลง

จุดหลอมเหลวและความเสถียรทางความร้อน:
ข้อมูลการทดลองแสดงให้เห็นว่าจุดหลอมเหลวสูงกว่า 155 องศาเซลเซียส (การสลายตัว) ซึ่งบ่งบอกถึงความเสถียรทางความร้อนที่แข็งแกร่ง อย่างไรก็ตาม อุณหภูมิสูงอาจทำให้เกิดไฮโดรไลซิสของพันธะเปปไทด์หรือออกซิเดชันของสายโซ่ข้างกรดอะมิโน ดังนั้น การเก็บรักษาจริงจึงต้องได้รับการควบคุมภายในช่วง -20 องศาเซลเซียส ถึง 8 องศาเซลเซียส เพื่อชะลอการย่อยสลาย

ลักษณะสเปกตรัม:
สเปกตรัมการดูดกลืนแสง UV แสดงค่าการดูดกลืนแสงสูงสุดที่ 278 นาโนเมตร ซึ่งสอดคล้องกับระบบทริปโตเฟนและไทโรซีนที่ผสานวงแหวนอะโรมาติก คุณลักษณะนี้สามารถใช้สำหรับการวิเคราะห์เชิงปริมาณ (เช่น การกำหนดปริมาณสเปกโตรโฟโตเมตริก) หรือสำหรับการเปรียบเทียบความบริสุทธิ์กับมาตรฐานอ้างอิงผ่านโครมาโทกราฟีแบบชั้นบาง (TLC)

ความเสถียรทางไฮโดรไลติก
ค่อนข้างเสถียรภายใต้สภาวะที่เป็นกรดหรือเป็นกลาง แต่มีแนวโน้มที่จะเกิดการไฮโดรไลซิสของพันธะเปปไทด์ในสภาพแวดล้อมที่เป็นด่าง ตัวอย่างเช่น ภายใต้การกระทำของเบสแก่ (เช่น NaOH) พันธะเปปไทด์ระหว่างไกลซีนที่ 6 และลิวซีนที่ 7 อาจแตกหัก ทำให้เกิดชิ้นส่วนเปปไทด์สั้น นอกจากนี้ วงแหวนอินโดลของทริปโตเฟนตัวที่สามมีแนวโน้มที่จะเปิดวงแหวนภายใต้สภาวะที่มีแสงหรือออกซิเดชั่น ส่งผลให้กิจกรรมของยาลดลง

ในที่ที่มีออกซิเจนหรืออนุมูลอิสระ หมู่ฟังก์ชันเหล่านี้อาจเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชัน ทำให้เกิดเปอร์ออกไซด์หรืออนุพันธ์ไฮดรอกซิล ซึ่งจะกระตุ้นให้โซ่ย่อยสลาย ดังนั้น จึงมักเติมสารต้านอนุมูลอิสระ (เช่น วิตามินซี) ลงในสูตรเพื่อเพิ่มความเสถียร

ความเสถียรของแสง
ความไวต่อแสง โดยเฉพาะแสงอัลตราไวโอเลต (200-400 นาโนเมตร) อาจรบกวนระบบทริปโตเฟนที่ควบรวมกันโดยตรง หรือกระตุ้นการสลายตัวของออกซิเดชันทางอ้อมผ่านการสร้างอนุมูลอิสระ การฉีดทางคลินิกควรบรรจุในขวดแก้วสีน้ำตาลและเก็บให้ห่างจากแสง

กิจกรรมการจับตัวรับ
ด้วยการจับกับความสัมพันธ์สูงกับตัวรับ GnRH ในต่อมใต้สมองส่วนหน้าผ่านโครงสร้างทั้งสิบของมัน การส่งสัญญาณภายในเซลล์ (เช่น ทางเดินแคมป์/PKA) จะถูกกระตุ้น ซึ่งนำไปสู่การปล่อยโกนาโดโทรปิน (FSH, LH) กิจกรรมการผูกมัดของมันขึ้นอยู่กับ:
ความเสริมระหว่างโครงสร้างวงจรของ 5-oxoproline แรกและช่องรับ
ปฏิสัมพันธ์ π - π ระหว่างวงแหวนอะโรมาติกของทริปโตเฟนตัวที่สามกับบริเวณที่ไม่ชอบน้ำของตัวรับ
ประจุบวกของอาร์จินีนที่ 8 จะถูกดึงดูดด้วยไฟฟ้าสถิตไปยังสารตกค้างที่เป็นกรดของตัวรับ

กลไกแบบไบเฟสซิก
เมื่อรับประทานอย่างต่อเนื่องในระยะสั้น จะกระตุ้นการปล่อย FSH/LH จากต่อมใต้สมอง และเพิ่มระดับฮอร์โมนเพศ การบริหารในระยะยาวนำไปสู่การยับยั้งการหลั่ง FSH/LH เนื่องจากการลดความไวของตัวรับ ส่งผลให้ฮอร์โมนเพศลดลงจนถึงระดับตอน คุณลักษณะนี้ทำให้เป็นทางเลือกแทนการผ่าตัดตอนในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก พร้อมทั้งลดความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด

ผลิตภัณฑ์ย่อยสลายแบบโพลีมอร์ฟิก:
ในระหว่างกระบวนการเผาผลาญในร่างกาย สารต่างๆ อาจถูกสร้างขึ้นผ่านการไฮโดรไลซิสของเอนไซม์ (เช่น การทำงานของเปปทิเดส) หรือการย่อยสลายที่ไม่ใช่ของเอนไซม์ (เช่น ออกซิเดชัน) ตัวอย่างเช่น ไกลซีนที่ 6 อาจถูกไฮโดรไลซ์เพื่อสร้างชิ้นส่วนเปปไทด์เก้าชิ้น ออกซิเดชันของทริปโตเฟนในตำแหน่งที่สามทำให้เกิดอนุพันธ์ของไฮดรอกซิล กิจกรรมของสารเมตาบอไลต์เหล่านี้จำเป็นต้องระบุโดยแมสสเปกโตรเมทรี (LC-MS) หรือการเรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) เพื่อประเมินความปลอดภัย
ปฏิกิริยาระหว่างยา:
เมื่อใช้ร่วมกับยาที่มีไอออนของโลหะ (เช่น ยาปฏิชีวนะบางชนิด) ความสามารถในการละลายหรือฤทธิ์ของโกนาโดเรลินอะซิเตตเปปไทด์อาจลดลงเนื่องจากการคีเลชั่น นอกจากนี้ รูปแบบของเกลือที่เป็นกรดอาจเกิดปฏิกิริยาทำให้เป็นกลางกับยาที่เป็นด่าง (เช่น ยาแก้แพ้) และควรหลีกเลี่ยงการฉีดแบบผสม