มณฑลส่านซี BLOOM Tech Co., Ltd. เป็นหนึ่งในผู้ผลิตและซัพพลายเออร์ที่มีประสบการณ์มากที่สุดของ palonosetron hcl cas 135729-62-3 ในประเทศจีน ยินดีต้อนรับสู่ขายส่ง palonosetron hcl cas 135729-62-3 คุณภาพสูงจำนวนมากเพื่อขายที่นี่จากโรงงานของเรา มีบริการที่ดีและราคาที่สมเหตุสมผล
พาโลโนเซตรอน hclเป็นตัวรับ-รุ่นที่ 5-HT₃ ที่คัดเลือกมาอย่างดีและมีศักยภาพ ระบบวงแหวนไอโซควิโนลีนที่เป็นเอกลักษณ์และโครงกระดูกไทอาโซลในโครงสร้างโมเลกุลทำให้มีข้อได้เปรียบทางจลนศาสตร์เหนือยารุ่นแรก- ยานี้จับกับตัวรับ 5-HT₃ ที่มีความสัมพันธ์สูงผ่านกลไกการควบคุมแบบอัลโลสเตอริก ไม่เพียงแต่ปิดกั้นการส่งผ่านการกระตุ้นของปลายประสาทช่องคลอดส่วนปลายเท่านั้น แต่ที่สำคัญกว่านั้น สามารถยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของตัวรับของศูนย์อาเจียนในไขกระดูกออบลองกาตาได้โดยตรง ดังนั้นจึงบรรลุการควบคุมการอาเจียนแบบคู่ที่ระดับส่วนกลางและส่วนปลาย คุณลักษณะที่สำคัญที่สุดของมันคือผลการทำงานร่วมกันเชิงลบ - เมื่อยาจับกับหน่วยย่อยของตัวรับ มันจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของตัวรับทั้งหมด ซึ่งลดความสามารถในการจับของตัวเอกอื่น ๆ ไปยังตำแหน่งที่อยู่ติดกันลงอย่างมาก กลไก "การล็อคอาชีพ" นี้ช่วยให้มั่นใจได้ว่ามีฤทธิ์ต่อต้านการอาเจียนอย่างต่อเนื่องและมีเสถียรภาพ เมื่อเปรียบเทียบกับยาที่ออกฤทธิ์สั้น- เช่น ออนแดนเซทรอน พาโลโนเซตรอนมีครึ่งชีวิต- ที่ถูกกำจัดประมาณ 40 ชั่วโมงในร่างกาย และอาจมีผลในการยับยั้งข้ามที่เป็นไปได้ต่อวิถีประสาท NK-1 ที่เป็นสื่อกลางโดยสาร P สิ่งนี้ทำให้ผลการป้องกันต่อการอาเจียนล่าช้าที่เกิดจากเคมีบำบัดโดดเด่นเป็นพิเศษ การให้ยาทางหลอดเลือดดำขนาด 0.25 มก. เพียงครั้งเดียวสามารถออกฤทธิ์ปิดกั้นผลกระทบได้อย่างต่อเนื่องตลอดระยะเวลาความเสี่ยง (ระยะเฉียบพลันและระยะล่าช้า) และการบูรณาการทางเภสัชพลศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ที่ยอดเยี่ยมนี้ ทำให้เกิดจุดยืนหลักที่ไม่อาจแทนที่ได้ในแผนการบำบัดด้วยเคมีบำบัดที่ก่อให้เกิดการอาเจียนสูง
|
|
|
|
สูตรเคมี |
C19H25ClN2O |
|
มวลที่แน่นอน |
332 |
|
น้ำหนักโมเลกุล |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
การวิเคราะห์องค์ประกอบ |
ค 68.56; สูง 7.57; ซีแอล 10.65; น 8.42; โอ 4.81 |
พาโลโนเซตรอน HClในฐานะตัวต้านตัวรับ 5-HT3 (5-hydroxytryptamine 3) ที่มีความจำเพาะสูง ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่เป็นเลิศในด้านการแพทย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการจัดการอาการคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดจากเคมีบำบัด (CINV) โครงสร้างโมเลกุลได้รับการออกแบบอย่างชาญฉลาดเพื่อยึดเกาะและปิดกั้นตัวรับ 5-HT3 อย่างแน่นหนา ความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งนี้ช่วยให้มั่นใจได้ว่ายาสามารถยับยั้งการสะท้อนการอาเจียนโดยอาศัย 5-HT (5-hydroxytryptamine) ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในขณะเดียวกันก็หลีกเลี่ยงการมีปฏิสัมพันธ์ที่ไม่จำเป็นกับตัวรับที่ไม่ใช่เป้าหมาย ดังนั้นจึงแทบไม่มีความเกี่ยวข้องกับตัวรับประเภทอื่นหรือแสดงเฉพาะความสัมพันธ์ที่ต่ำมากเท่านั้น ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของผลข้างเคียงได้อย่างมาก
5-ตัวรับ HT3 มีบทบาทสำคัญในร่างกายมนุษย์ โดยส่วนใหญ่กระจายอยู่ในพื้นที่สำคัญของระบบประสาทที่รับผิดชอบในการควบคุมการสะท้อนการอาเจียน รวมถึงศูนย์การอาเจียนในไขกระดูก oblongata และโซนตัวรับเคมี เช่นเดียวกับปลายประสาทเวกัสส่วนปลาย บริเวณเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาการทำงานทางสรีรวิทยาให้เป็นปกติ แต่ยังเป็นจุดออกฤทธิ์หลักของอาการคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดจากเคมีบำบัดอีกด้วย
เมื่อยาเคมีบำบัดเข้าสู่ร่างกาย มันจะกระตุ้นเซลล์โครมาฟินในลำไส้เล็กให้ปล่อย 5-HT จำนวนมาก 5-HT ที่ปล่อยออกมาเหล่านี้จับกับรีเซพเตอร์ 5-HT3 ซึ่งอยู่บนเส้นใยอวัยวะของเส้นประสาทวากัสในเวลาต่อมา กระตุ้นชุดการตอบสนองทางประสาทสรีรวิทยาที่ซับซ้อน ซึ่งท้ายที่สุดก็นำไปสู่การเกิดอาการสะท้อนการอาเจียน กระบวนการนี้ไม่เพียงแต่ทำให้ผู้ป่วยรู้สึกไม่สบายอย่างมาก แต่ยังอาจส่งผลต่อการปฏิบัติตามข้อกำหนดและประสิทธิภาพของเคมีบำบัดอีกด้วย
พาโลโนเซตรอน ไฮโดรคลอไรด์ ผ่านการต่อต้านตัวรับ 5-HT3 ที่มีศักยภาพและคัดเลือกมาได้ สามารถป้องกันการจับตัวของ 5-HT กับตัวรับเหล่านี้ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ดังนั้นจึงยับยั้งการเริ่มต้นและการรักษาอาการสะท้อนการอาเจียน ทำให้สามารถป้องกันอาการอาเจียนได้อย่างมีประสิทธิผลสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัด นอกจากนี้ เนื่องจากผลข้างเคียงที่ต่ำ พาโลโนเซตรอน ไฮโดรคลอไรด์ จึงสามารถช่วยปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย ทำให้พวกเขาดำเนินหลักสูตรเคมีบำบัดได้อย่างราบรื่นยิ่งขึ้น
วิธีการสังเคราะห์
เส้นทางที่ 1
เป็นการแนะนำโดยย่อเกี่ยวกับการสังเคราะห์พาโลโนเซตรอน ไฮโดรคลอไรด์จาก 1,8-แนฟทาลีน ไดคาร์บอกซิลิก แอนไฮไดรด์เป็นวัสดุตั้งต้น
1,8-แนพทาลีน ไดคาร์บอกซิลิก แอนไฮไดรด์+เอช2→ กรด 1,8-แนพทาลีน ไดคาร์บอกซิลิก
1,8-แนพทาลีน ไดคาร์บอกซิลิกแอนไฮไดรด์จะทำปฏิกิริยากับกรดไฮโดรคลอริกเจือจางในสารละลายผสมของน้ำเอทานอลก่อน (ปริมาตร/ปริมาตร=3:2) หลังจากเติมตัวเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียม (Pd/C) ในปริมาณที่เหมาะสมแล้วกระจายตัวบนคาร์บอน ปฏิกิริยาไฮโดรจิเนชันจะดำเนินการเพื่อให้ได้กรด 1,8-แนพทาลีน ไดคาร์บอกซิลิก (NPA) ที่สอดคล้องกัน ขั้นตอนนี้มีจุดมุ่งหมายหลักในการลดหมู่คาร์บอนิลของแอนไฮไดรด์ให้เหลือกลุ่มคาร์บอนิลของอัลดีไฮด์
C12H8O4+ เอ็นเอช3→ กรด 1,8-แนฟทิลอะซิติก
ละลาย NPA ที่ได้รับในขั้นตอนที่ 1 ในสารละลายผสมของน้ำแอมโมเนีย/ไอโซโพรพานอล และทำปฏิกิริยาภายใต้แรงดันสูงเพื่อให้ได้กรดอะมิโน (NAP) ที่สอดคล้องกัน การควบคุมอุณหภูมิและเวลาของปฏิกิริยามีผลกระทบอย่างมากต่อผลผลิตและระบบผลิตภัณฑ์
กรด 1,8-แนฟทิลอะซิติก+SOCl2→ 1,8-แนพไทอะเซทิล คลอไรด์
ทำปฏิกิริยา NAP ที่ได้รับในขั้นตอนที่ 2 กับคลอรีนซัลไฟต์ (SOCl2) เพื่อให้ได้สารเชิงซ้อนซัลโฟนิลคลอไรด์ที่สอดคล้องกัน ในระหว่างกระบวนการนี้ ควรหลีกเลี่ยงน้ำเข้าสู่ระบบปฏิกิริยาเพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบต่อปฏิกิริยา
1,8-แนพทีอะซีทิล คลอไรด์+C6H5ช=ช2→ ฟีนิลเมทิลีน N-ซัลโฟนิล-N - (1-แนฟทิล) ฟอร์มาไมด์
ซัลโฟนิล คลอไรด์ที่ได้รับในขั้นตอนที่ 3 ถูกควบแน่นด้วยฟีนิลเอทิลีนเพื่อให้ได้สารประกอบฟีนิลเมทิลีน N-ซัลโฟนิล-N - (1-แนพทิล) ฟอร์มาไมด์ที่สอดคล้องกัน
ฟีนิลเมทิลีน N-ซัลโฟนิล-N - (1-แนฟทิล) ฟอร์มาไมด์+NaOH → C19H25ซีเอ็นเอ็น2O
สารประกอบที่ได้รับในขั้นตอนที่ 4 จะทำปฏิกิริยากับโซเดียมไฮดรอกไซด์ (NaOH) เพื่อเติมนิวคลีโอฟิลิกและปฏิกิริยาอะซิเลชันภายในเพื่อให้ได้พาโลโนเซตรอน ไฮโดรคลอไรด์
เส้นทางที่ 2
คือการใช้เตตระไฮโดรแนพทาลีนเป็นสารตั้งต้น โดยมีขั้นตอนเฉพาะดังนี้
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
ประการแรก tetrahydronaphthalene จะเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันกับออกซิเจน สารออกซิแดนท์ที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ แอมโมเนียมเพอร์ซัลเฟต (NH4) 2S2O8 หรือโพแทสเซียมเปอร์ซัลเฟต K2S2O8 ปฏิกิริยานี้จะสร้างคีโตนเตตระไฮโดรแนพทาลีนที่สอดคล้องกัน
C10H10O+SOCl2→ เตตระไฮโดรแนพทาลีนซัลโฟนิล คลอไรด์+HCl
ทำปฏิกิริยาคีโตนเตตระไฮโดรแนพทาลีนที่ได้รับในขั้นตอนที่ 1 กับคลอรีนซัลไฟต์ (SOCl2) และทำปฏิกิริยาซัลโฟเนชันภายใต้ตัวทำละลายและสภาวะที่เหมาะสมเพื่อให้ได้สารเชิงซ้อนเตตระไฮโดรแนพทาลีน คีโตน ซัลโฟนิล คลอไรด์ที่สอดคล้องกัน
เตตระไฮโดรแนพโทน ซัลโฟนิล คลอไรด์+R-NH2→ เทตระไฮโดรแนพโธน ซัลโฟนาไมด์ R+HCl
ทำปฏิกิริยาควบแน่นระหว่างเตตระไฮโดรแนพทาลีนซัลโฟนิลคลอไรด์ที่ได้รับในขั้นตอนที่ 2 กับสารประกอบเอมีนที่เกี่ยวข้อง ในปฏิกิริยานี้ สารประกอบเอมีนอาจเป็นส่วนหนึ่งของโมเลกุลสารตั้งต้นของพาโลโนเซตรอนหรือสารประกอบที่มีโครงสร้างคล้ายกัน ปฏิกิริยาการควบแน่นมักจะดำเนินการภายใต้สภาวะที่เป็นด่าง และเบสที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ โซเดียมคาร์บอเนต (Na2CO3) หรือโซเดียมไบคาร์บอเนต (NaHCO3).
เตตระไฮโดรแนพทาลีนซัลโฟนาไมด์-R+NaOH → C19H25ซีเอ็นเอ็น2โอ+นา2ดังนั้น3+H2O
นำผลิตภัณฑ์จากการควบแน่นที่ได้รับในขั้นตอนที่ 3 ไปสัมผัสกับสภาวะที่เป็นด่างที่เหมาะสม เช่น การใช้สารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์ (NaOH) หรือสารละลายโซเดียมไบคาร์บอเนต (NaHCO3) สำหรับปฏิกิริยาไซไลเซชัน ปฏิกิริยาไซคลิกเซชันนี้จะนำไปสู่การเติมนิวคลีโอฟิลิกและปฏิกิริยาเอนโดอะซิเลชันภายในโมเลกุล และก่อตัวในที่สุดพาโลโนเซตรอน HCl.
การวิจัยทางพิษวิทยา
การก่อมะเร็ง
ในการศึกษาการก่อมะเร็งในหนู CD-1 ตัวเป็นเวลา 104 สัปดาห์ สัตว์ต่างๆ ได้รับการรักษาด้วยพาโลโนเซตรอนทางปากในขนาด 10, 30 และ 60 มก./กก./วัน และผลการวิจัยพบว่าพาโลโนเซตรอนไม่เป็นสารก่อมะเร็ง ระดับการสัมผัสอย่างเป็นระบบ (AUC ในพลาสมา) ของพาโลโนเซตรอนที่เกิดจากขนาดทดลองสูงสุดคือ 150-289 เท่าของระดับการสัมผัสที่แนะนำสำหรับมนุษย์ ภายหลังการให้พาโลโนเซตรอน 0.25 มก. (AUC{8}}ng.h/ml ทางหลอดเลือดดำ) ในการศึกษาสารก่อมะเร็งในหนู SD ในระยะเวลา 104 สัปดาห์ หนูตัวผู้และตัวเมียได้รับยาพาโลโนเซตรอนทางปากในขนาด 15, 30 และ 60 มก./กก./วัน และ 15, 45 และ 90 มก./กก./วัน ตามลำดับ ปริมาณสูงสุดทำให้เกิดการสัมผัสระบบ palonosetron (plasma AUC) ซึ่งเท่ากับ 137-308 เท่าของปริมาณที่แนะนำสำหรับคน การใช้ palonosetron เพิ่มอัตราอุบัติการณ์ของ pheochromocytoma ต่อมหมวกไตที่เป็นพิษเป็นภัยและ pheochromocytoma ที่เป็นพิษเป็นภัยผสมในหนูตัวผู้ อัตราอุบัติการณ์ของ adenoma เซลล์เกาะตับอ่อน มะเร็งต่อมใต้สมองผสมและ sarcoma และมะเร็งต่อมใต้สมองในหนูตัวผู้ ในขณะที่ในหนูเพศเมีย มันนำไปสู่การเกิดของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในเซลล์ตับและมะเร็งเนื้องอก และ อัตราการเกิดของต่อมไทรอยด์ C-cell adenoma, Mixed adenoma และ sarcoma
ความไม่แน่นอน
การทดสอบ Ames ของแบคทีเรีย การทดสอบการกลายพันธุ์ของเซลล์รังไข่ของหนูแฮมสเตอร์จีน การทดสอบการสังเคราะห์ DNA ที่ไม่เป็นระเบียบของเซลล์ตับในหลอดทดลอง (UDS) หรือการทดสอบไมโครนิวเคลียสของหนูพบว่าพาโลโนเซตรอนไม่มีความเป็นพิษต่อการกลายพันธุ์ อย่างไรก็ตาม palonosetron มีความผิดปกติของโครโมโซมในเซลล์รังไข่ของหนูแฮมสเตอร์จีน
ความเป็นพิษต่อระบบสืบพันธุ์
เมื่อให้หนูรับประทานในขนาด 60 มก./กก. (ประมาณ 1894 เท่าของขนาดยาเข้าเส้นเลือดดำที่แนะนำสำหรับมนุษย์ โดยพิจารณาจากพื้นที่ผิวของร่างกาย) ไม่มีผลกระทบต่อความสามารถในการเจริญพันธุ์และความสามารถในการสืบพันธุ์ของหนูตัวผู้และตัวเมีย
พาโลโนเซตรอน HClอยู่ในกลุ่มของเซโรโทนิน 5-คู่อริตัวรับ HT3 มันแสดงประสิทธิภาพและความสัมพันธ์สูงสำหรับตัวรับ 5-HT3 โดยมีค่า IC50 0.24 nM สำหรับ 5-HT3A และค่า pKi เท่ากับ 10.4 ยานี้แสดงให้เห็นถึงอัตราการแยกตัวที่ช้า โดยยับยั้งการเพิ่มประสิทธิภาพของการตอบสนองของเซลล์ต่อสาร P ที่เกิดจาก 5-HT ได้อย่างมีประสิทธิภาพทั้ง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย
โดยให้ในรูปแบบการฉีด โดยทั่วไปในขนาด 0.25 มก. สำหรับผู้ใหญ่ เพื่อป้องกัน CINV โดยให้ทางหลอดเลือดดำนานกว่า 30 วินาที ประมาณ 30 นาทีก่อนเริ่มการรักษาด้วยเคมีบำบัด สำหรับอาการคลื่นไส้อาเจียนหลังผ่าตัด ให้ฉีดยาในขนาดต่ำกว่า 0.075 มก. ทางหลอดเลือดดำภายใน 10 วินาทีทันทีก่อนเริ่มการดมยาสลบ
การเก็บรักษาควรอยู่ที่อุณหภูมิที่ควบคุมได้ที่ 20-25 องศา (68-77 องศา F) โดยมีการเดินทางระยะสั้นที่อุณหภูมิ 15-30 องศา (59-86 องศา F) พร้อมทั้งป้องกันการแข็งตัวและป้องกันแสง
โดยสรุปพาโลโนเซตรอน HClเป็นยาที่มีประสิทธิภาพและมีความสำคัญอย่างยิ่งในการจัดการอาการคลื่นไส้อาเจียนที่เกี่ยวข้องกับเคมีบำบัด ซึ่งช่วยปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยในระหว่างการรักษา
พาโลโนเซตรอน ไฮโดรคลอไรด์เป็นสารต่อต้านตัวรับ 5-HT3 ที่มีการคัดเลือกสูงและมีความสัมพันธ์กัน ซึ่งเป็นของยาแก้อาเจียนรุ่นที่สอง- นับตั้งแต่เกิดขึ้นในช่วงต้นศตวรรษที่ 21 ยานี้ได้กลายเป็นยาที่สำคัญในการป้องกัน-ยาเคมีบำบัดที่ทำให้เกิดอาการคลื่นไส้อาเจียน (CINV) และอาการคลื่นไส้อาเจียนหลังผ่าตัด (PONV) อาการคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดจากเคมีบำบัด (CINV) ถือเป็นผลข้างเคียงหลักประการหนึ่งในการรักษาโรคมะเร็งมายาวนาน ซึ่งส่งผลกระทบร้ายแรงต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยและการปฏิบัติตามการรักษา ในช่วงปลายทศวรรษ 1980 ถึงต้นทศวรรษ 1990 การพัฒนาที่ประสบความสำเร็จของยาต้านตัวรับ 5-HT3 รุ่นแรก เช่น Ondansetron, Granisetron และ Dolasetron ถือเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการรักษา CINV อย่างไรก็ตาม การปฏิบัติทางคลินิกได้ค่อยๆ เปิดเผยข้อจำกัดที่ชัดเจนของยารุ่นแรก: ครึ่งชีวิตสั้น (ปกติ 3-9 ชั่วโมง) ประสิทธิภาพในการรักษา CINV ที่ล่าช้า (อาการคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดขึ้นภายใน 24 ชั่วโมงถึงหลายวันหลังการรักษาด้วยเคมีบำบัด) มีจำกัด และผู้ป่วยบางรายอาจยังคงมีอาการอาเจียนรุนแรง ข้อบกพร่องเหล่านี้ได้กระตุ้นให้อุตสาหกรรมยามองหาคู่อริตัวรับ 5-HT3 ใหม่ที่มีประสิทธิภาพยาวนานกว่าและความสัมพันธ์ของตัวรับที่สูงขึ้น ในบริบทนี้ Helsinn Healthcare (ปัจจุบันคือ Helsinn Group) ในสวิตเซอร์แลนด์ได้เปิดตัวโครงการวิจัยและพัฒนาสำหรับยาแก้อาเจียนตัวใหม่ บริษัทมีประสบการณ์กว้างขวางในการรักษาเนื้องอกแบบประคับประคอง และตระหนักถึงคุณค่าทางคลินิกของการพัฒนาตัวรับคู่อริ 5-HT3 รุ่นใหม่ โดยมีระยะเวลาการออกฤทธิ์นานขึ้นและประสิทธิภาพดีขึ้น การตัดสินใจเชิงกลยุทธ์นี้นำไปสู่การค้นพบของ Palonosetron โดยตรง
ป้ายกำกับยอดนิยม: palonosetron hcl cas 135729-62-3, ซัพพลายเออร์, ผู้ผลิต, โรงงาน, ขายส่ง, ซื้อ, ราคา, จำนวนมาก, ขาย