4,6-ไดคลอโร-2-เมทิลไพริมิดีน CAS 1780-26-3

1. ตัวกลางสำคัญของยาลดความดันโลหิต Moxonidine
Mosonidine เป็นตัวรับตัวรับ imidazoline I ₁ แบบคัดเลือกที่ใช้ในการรักษาความดันโลหิตสูงปฐมภูมิระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง กลไกการออกฤทธิ์คือการกระตุ้นตัวรับอิมิดาโซลีนในระบบประสาทส่วนกลาง ลดการทำงานของระบบประสาทซิมพาเทติก และส่งผลให้ความดันโลหิตลดลง เมื่อเปรียบเทียบกับยาลดความดันโลหิตส่วนกลางแบบดั้งเดิม เช่น โคลนิดีน ม็อกโซนิดินมีความสัมพันธ์ที่ต่ำมากกับตัวรับอัลฟ่าอะดรีเนอร์จิก

ส่งผลให้ผลข้างเคียงลดลงอย่างมาก เช่น อาการปากแห้งและง่วงนอน และความทนทานทางคลินิกดีขึ้น

มีบทบาทที่ไม่สามารถทดแทนได้ในการสังเคราะห์ moxonidine โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โครงกระดูกโมเลกุลของ moxonidin มีวงแหวน pyrimidine ที่ถูกแทนที่ 2-methyl-4,6-dissubstituted และเป็นวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสร้างโครงกระดูกนี้ โดยการเลือกแทนที่อะตอมของคลอรีนสองอะตอมด้วยหมู่เมทอกซีและกัวนิดีน (หรือเทียบเท่า) โครงสร้างโมเลกุลที่สมบูรณ์ของม็อกโซนิดินจึงสามารถค่อยๆ ประกอบเข้าด้วยกัน

ในอุตสาหกรรมนั้น โดยทั่วไปมีการใช้กลยุทธ์การทดแทนแบบทีละขั้นตอน-ทีละ- ประการแรก สารจะถูกนำไปผ่านโมโนเมทอกซีเลชันกับโซเดียม เมทอกไซด์ที่อุณหภูมิต่ำกว่าเพื่อให้ได้สาร จากนั้นจึงทำการทดแทนนิวคลีโอฟิลิกครั้งที่สองด้วยเกลือกัวนิดีนที่อุณหภูมิสูงกว่า เพื่อสร้างโครงกระดูกหลักของม็อกโซนิดินในท้ายที่สุด

2. แกนกลางของยาต้านมะเร็งเม็ดเลือดขาว Dasatinib
ถ้าม็อกโซนิดินแสดงถึงการใช้สารนี้ในยาโมเลกุลขนาดเล็กแบบดั้งเดิม ดาซาตินิบก็แสดงถึงตำแหน่งสูงสุดในยาต้านเนื้องอก-แบบกำหนดเป้าหมาย

ในโครงสร้างโมเลกุลของ dasatinib วงแหวน pyrimidine ที่ถูกแทนที่ 2-methyl-4,6-dissubstituted เป็นองค์ประกอบหลักของเภสัชตำรับ วงแหวนไพริมิดีนเชื่อมต่อกับโครงกระดูกไทอาโซล ไพริมิดีนผ่านหมู่อะมิโน และเชื่อมต่อเพิ่มเติมกับชิ้นส่วนสวรรค์เพื่อสร้างโมเลกุลยาที่สมบูรณ์ อะตอมของคลอรีนสองอะตอมของผลิตภัณฑ์จะค่อยๆ ถูกแทนที่ด้วยในระหว่างกระบวนการสังเคราะห์: อะตอมหนึ่งถูกแทนที่ด้วยชิ้นส่วน 2-อะมิโนไทอาโซล และอีกอะตอมจะถูกแทนที่ด้วยชิ้นส่วนอะนิลีนที่ถูกแทนที่ ซึ่งท้ายที่สุดก็กลายเป็นโมเลกุลที่ใช้งานอยู่ของดาซาทินิบ

3. โมเลกุลแพลตฟอร์มสากลสำหรับการพัฒนายาต้าน-มะเร็ง
นอกเหนือจากยาทั้งสองที่ระบุไว้ข้างต้นแล้ว ยังมีมูลค่าแพลตฟอร์มที่กว้างกว่าในการพัฒนายาต้านมะเร็ง- วงแหวนไพริมิดีนเองเป็นโครงกระดูกหลักของยาต้านเนื้องอก-หลายชนิด (เช่น 5-ฟลูออโรยูราซิล, คาเพซิทาบีน, เจมซิตาบีน เป็นต้น) ซึ่งจัดให้มีกลยุทธ์ที่เป็นสากลสำหรับการสร้างไพริมิดีนที่ถูกแทนที่หลายชนิดอย่างมีประสิทธิภาพ

ในการวิจัยเคมียา นักวิจัยสามารถใช้จุดเกิดปฏิกิริยาคู่ของ4,6-ไดคลอโร-2-เมทิลไพริมิดีนเพื่อสร้างไลบรารีสารประกอบไพริมิดีนอย่างรวดเร็วด้วยวิธีเคมีเชิงผสมผสาน

ตัวอย่างเช่น โดยการแทนที่เอมีนหนึ่งตัวที่ตำแหน่งที่ 4 จากนั้นใช้รีเอเจนต์นิวคลีโอฟิลิกอีกตัวหนึ่งที่ตำแหน่งที่ 6 อนุพันธ์ของไพริมิดีนหลายร้อยชนิดที่มีโครงสร้างต่างกันสามารถสังเคราะห์ได้ในช่วงเวลาสั้นๆ เพื่อการคัดกรอง-ปริมาณงานสูงของฤทธิ์ต้าน- กลยุทธ์ "การสังเคราะห์แบบโมดูลาร์" นี้ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางจากบริษัทเภสัชกรรมและสถาบันวิจัยหลายแห่ง ซึ่งช่วยเร่งกระบวนการค้นพบสารประกอบตะกั่วต้าน-ตัวใหม่ได้อย่างมาก

4. การใช้ตัวกลางทางเภสัชกรรมอื่น ๆ
นอกจากม็อกโซนิดินและดาซาตินิบแล้ว ยังใช้ในการสังเคราะห์โมเลกุลออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมอื่นๆ อีกด้วย ซึ่งรวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียง:
สารตัวกลางต้านจุลชีพ: ด้วยการจับคู่กับไนโตรเจน-ที่มีเฮเทอโรไซเคิลหรืออะโรมาติกเอมีน สารประกอบไพริมิดีนที่มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียในวงกว้าง-จึงถูกสร้างขึ้นได้

ตัวกลางยาต้านไวรัส: วงแหวนไพริมิดีนเป็นพื้นฐานของโครงสร้างของยาต้านไวรัสที่เป็นนิวคลีโอไซด์หลายชนิด (เช่น ลามิวูดีน, เอนเทคาเวียร์ ฯลฯ) และสามารถใช้เป็นบล็อกสังเคราะห์สำหรับยาต้านไวรัสที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์
ตัวกลางยาในระบบประสาทส่วนกลาง: เนื่องจากตัวม็อกโซนิดินเป็นยาลดความดันโลหิตส่วนกลาง จึงได้มีการสำรวจกระดูกสันหลังของไพริมิดีนเพื่อสังเคราะห์โมเลกุลที่ออกฤทธิ์ในระบบประสาทส่วนกลางอื่นๆ เช่น ยาระงับประสาท ยาสะกดจิต ยาแก้ซึมเศร้า เป็นต้น

1. สารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์สารฆ่าเชื้อรา Azoxystrobin
Amistar เป็นยาฆ่าเชื้อราเมทอกซีอะคริเลตที่พัฒนาโดย Syngenta เป็นหนึ่งในยาฆ่าเชื้อราที่ขายดีที่สุดในโลก-โดยมียอดขายต่อปีเกิน 1 พันล้านดอลลาร์ กลไกการออกฤทธิ์คือการยับยั้งระบบทางเดินหายใจแบบไมโตคอนเดรีย III (ไซโตโครม bc ₁ คอมเพล็กซ์) ปิดกั้นการจัดหาพลังงานของเชื้อรา และบรรลุผลในการฆ่าเชื้อแบคทีเรียในวงกว้าง- Azoxystrobin มีฤทธิ์สูงในการต่อต้านเชื้อรา Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes และ Oomycetes และมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการควบคุมโรคในพืชผล เช่น ข้าวสาลี ข้าว ถั่วเหลือง องุ่น และผัก

ในเส้นทางสังเคราะห์ของอะซอกซีสโตรบิน 4,6-ไดคลอโรไพริมิดีน (มีโครงสร้างคล้ายกันมากกับ4,6-ไดคลอโร-2-เมทิลไพริมิดีนโดยมีเพียงตำแหน่งที่ 2-ที่เป็นไฮโดรเจนแทนที่จะเป็นเมทิล) จึงเป็นวัสดุตั้งต้นที่สำคัญ ในการผลิตทางอุตสาหกรรมจริง กลยุทธ์การสังเคราะห์ที่คล้ายกันสามารถทำได้โดยการลดเมทิลเลชันหรือมีส่วนร่วมโดยตรงในฐานะอะนาลอกเชิงโครงสร้าง โดยขั้นแรกแทนที่อะตอมของคลอรีนหนึ่งอะตอมด้วยชิ้นส่วน 2-ไฮดรอกซีเบนโซไนไทรล์ จากนั้นจึงเปลี่ยนอะตอมของคลอรีนอีกอะตอมให้เป็นสายโซ่ข้างเมทอกซีอะคริเลต และสุดท้ายได้รับอะซอกซีสโตรบินหรือแอนะล็อกของมัน

ที่สำคัญกว่านั้น สารทดแทน 2-เมทิลของมันให้ความหลากหลายทางโครงสร้างเพิ่มเติมสำหรับการสังเคราะห์ เมื่อเปรียบเทียบกับ 4,6-dichloropyrimidine ที่ไม่ถูกทดแทน อนุพันธ์ของ 2-methyl สามารถสังเคราะห์เป็นแอนะล็อกของ azoxystrobin ที่มีการละลายไขมันและกิจกรรมทางชีวภาพที่แตกต่างกัน ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งในการเอาชนะการต้านทานของเชื้อโรคและขยายสเปกตรัมในการฆ่าเชื้อแบคทีเรีย

2. ยาฆ่าหญ้า
สารนี้และอะนาลอกเชิงโครงสร้างของมัน (เช่น 4,6-dichloro-2-methylthiopyrimidine, CAS 6299-25-8) เป็นตัวกลางที่สำคัญสำหรับการสังเคราะห์สารกำจัดวัชพืชไพริมิดีนของกรดซาลิไซลิก

สารกำจัดวัชพืชประเภทนี้เป็นของสารยับยั้งอะซิติลแลกติกแอซิดซินเทส (ALS) ซึ่งยับยั้งการเจริญเติบโตของวัชพืชโดยการปิดกั้นการสังเคราะห์ทางชีวภาพของกรดอะมิโนสายโซ่กิ่ง และมีผลในการควบคุมที่ดีต่อวัชพืชใบกว้าง-และวัชพืชที่เป็นแกรมีน

เส้นทางการสังเคราะห์เฉพาะมักจะเป็นดังนี้: ใช้เป็นวัตถุดิบ การคัดเลือกอะมิเนชันหรืออัลคอกซิเลชันจะดำเนินการที่ตำแหน่ง 4 จากนั้นจึงนำชิ้นส่วนกรดซาลิไซลิกไปที่ตำแหน่ง 6 เพื่อให้ได้โมเลกุลของสารกำจัดวัชพืชเป้าหมายในที่สุด การมีอยู่ของหมู่ 2-เมทิลสามารถควบคุมค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนของน้ำในไขมันของโมเลกุลได้ ซึ่งส่งผลต่อการดูดซึมทางใบและการนำไฟฟ้าของสารกำจัดวัชพืชในร่างกาย

3. สารตัวกลางยาฆ่าแมลงอื่น ๆ
นอกจากนี้ยังใช้สำหรับการสังเคราะห์:
สารตัวกลางของยาฆ่าแมลง: วงแหวนไพริมิดีนเป็นหน่วยโครงสร้างที่สำคัญของยาฆ่าแมลงชนิดนีโอนิโคตินอยด์ ซึ่งสามารถใช้สร้างโมเลกุลของยาฆ่าแมลงชนิดใหม่ได้
สารควบคุมการเจริญเติบโตของพืช: ด้วยการแนะนำสารทดแทนที่เฉพาะเจาะจง สามารถรับอนุพันธ์ของไพริมิดีนที่มีฤทธิ์ควบคุมการเจริญเติบโตของพืชได้
การวิจัยและพัฒนายาฆ่าเชื้อราสายพันธุ์ใหม่: ยาฆ่าเชื้อรา SDHI (succinate dehydrogenase inhibitor) ชนิดใหม่ที่ใช้โครงกระดูกไพริมิดีนกำลังได้รับการพัฒนาอย่างแข็งขันซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นที่สำคัญสำหรับการสังเคราะห์

1. ไนโตรเจนที่มีลิแกนด์และโครงโลหะอินทรีย์ (MOFs)
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การประยุกต์ใช้งานในสาขาวิทยาศาสตร์การประดิษฐ์ได้เกิดขึ้น อะตอมไนโตรเจน 2 อะตอมบนวงแหวนไพริมิดีนมีความสามารถในการประสานงานที่ดี ในขณะที่อะตอมของคลอรีนที่ตำแหน่ง 4 และ 6 สามารถถูกแทนที่ด้วยกลุ่มฟังก์ชันต่างๆ ได้ ดังนั้นจึงสร้างไนโตรเจน-ที่ประกอบด้วยลิแกนด์ที่มีรูปทรงการประสานงานเฉพาะและคุณสมบัติทางอิเล็กทรอนิกส์

ลิแกนด์ประเภทนี้ใช้กันอย่างแพร่หลายในการสังเคราะห์เฟรมเวิร์กอินทรีย์ของโลหะ (MOF) และการสร้างเฟรมเวิร์กอินทรีย์โควาเลนต์ (COF) ตัวอย่างเช่น โดยการแทนที่อะตอมของคลอรีนสองอะตอมของสารด้วยหมู่ไพริดีนหรือฟีนิล จะทำให้ได้ไบเดนเทตหรือมัลติเดนเทตไนโตรเจน-ที่มีลิแกนด์ ซึ่งสามารถประสานกับไอออนของโลหะ (เช่น Zn ² ⁺, Cu ² ⁺, Zr ⁴ เป็นต้น) เพื่อสร้าง MOF ที่มีพื้นที่ผิวจำเพาะสูงและโครงสร้างรูพรุนที่ปรับได้ วัสดุประเภทนี้แสดงศักยภาพที่ดีเยี่ยมสำหรับการใช้งานในการจัดเก็บก๊าซ (H ₂, CO ₂) การเร่งปฏิกิริยา การตรวจจับ และการส่งยา

2. วัสดุแปลงออปโตอิเล็กทรอนิกส์
สารประกอบไพริมิดีนมีข้อได้เปรียบที่ไม่เหมือนใครในการผลิตออปโตอิเล็กทรอนิกส์แบบอินทรีย์ เนื่องจากมีคุณสมบัติขาดอิเล็กตรอนและความสามารถในการผันค่า π ที่ยอดเยี่ยม สามารถใช้เป็นส่วนประกอบสำคัญในการแนะนำกลุ่มอะโรมาติกแบบคอนจูเกตผ่านข้อต่อ Suzuki, ข้อต่อ Stille และปฏิกิริยาอื่นๆ เพื่อสังเคราะห์การผลิตเซมิคอนดักเตอร์อินทรีย์ด้วยโครงสร้างตัวรับผู้บริจาค (D-A)

ซึ่งนำไปใช้ในอุปกรณ์ต่างๆ เช่น เซลล์แสงอาทิตย์อินทรีย์ (OSC) -ไดโอดเปล่งแสง (OLED) อินทรีย์ และ- ทรานซิสเตอร์เอฟเฟกต์สนามอินทรีย์ (OFET)

4,6-ไดคลอโร-2-เมทิลไพริมิดีนเป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่าในด้านเซลล์แสงอาทิตย์อินทรีย์ การสร้างตัวรับที่ใช้ไพริมิดีนถือเป็นตัวเลือกที่มีศักยภาพในการแทนที่ตัวรับฟูลเลอรีนแบบดั้งเดิม เนื่องจากความสัมพันธ์ของอิเล็กตรอนสูงและคุณสมบัติการเรียงซ้อนของโมเลกุลที่ดี ตำแหน่งผลิตภัณฑ์ไดคลอโรจัดให้มีแท่นสังเคราะห์ที่ยืดหยุ่นสำหรับการแนะนำโซ่ด้านข้างแบบคอนจูเกตที่แตกต่างกัน

3. หัววัดฟลูออเรสเซนต์และรีเอเจนต์การถ่ายภาพทางชีวภาพ
ด้วยการจับคู่กับสีย้อมฟลูออเรสเซนต์ เช่น ฟลูออเรสซีน โรดามีน BODIPY ฯลฯ จึงสามารถเตรียมโพรบฟลูออเรสเซนต์ที่มีฟังก์ชันการจดจำไพริมิดีนได้ หัววัดประเภทนี้สามารถใช้สำหรับการวิจัยทางชีวการแพทย์ เช่น การตรวจหากรดนิวคลีอิกในเซลล์ การตรวจสอบการทำงานของเอนไซม์ และการคัดกรองยา การมีกลุ่ม 2-เมทิลช่วยปรับปรุงการแทรกซึมของเยื่อหุ้มเซลล์และความเสถียรในการเผาผลาญของโพรบ