ผง Posaconazole, ชื่อเคมี 4- [4- [4- [4- [4- [[(3r, 5r) -5- (2, 4- difluorophenyl) (1,2, 4- triazol -1- ylmethyl) oxazol -3- yl] methoxy] phenyl] piperazin -1- yl] phenyl] -2- [(2S, 3S) -2- hydroxypent -3- yl] 1,2, 4- triazol -3- หนึ่งสูตรโมเลกุล c37h42f2n8o4, cas 171228-49-2 แนะนำอะตอมฟลูออรีนเพื่อแทนที่อะตอมคลอรีนผ่านส่วนขยายโซ่ด้านข้างและแนะนำโซ่ด้านไฮดรอกซิเลต . การปรับเปลี่ยนโครงสร้างนี้ช่วยเพิ่มความสัมพันธ์ระหว่างยาและ 14 - demethylase (CYP51) ประจักษ์เฉพาะเป็นสารยับยั้ง CYP3A4 . นอกจากนี้โครงสร้างห่วงโซ่ด้านยาวจะช่วยลดการจับตัวของยาไปยัง transmembrane transporters (ปั๊ม efflux) และลดความเสี่ยงของการดื้อยา .}}}}}}
Triazole Ring Core: เป็นโครงสร้างทั่วไปของยาต้านเชื้อรา triazole แหวน triazole ผูกกับ cytochrome ของเชื้อรา P450 ขึ้นอยู่กับ 14 - demethylase (CYP51) ผ่านอะตอมไนโตรเจน
การทดแทนอะตอมฟลูออรีน: อะตอมคลอรีนในวงแหวนเบนซีนถูกแทนที่ด้วยอะตอมฟลูออรีนเพิ่มความสัมพันธ์ระหว่างยาและเชื้อรา CYP51 ในขณะที่ลดผลกระทบต่อเอนไซม์ cytochrome P450 ของมนุษย์ .}}
โซ่ด้านไฮดรอกซิเลต: การแนะนำ (2s, 3s) -2- hydroxypent -3-} โซ่ด้านข้างเพิ่มขั้วยาเพิ่มความสามารถในการละลายน้ำ
ข้อมูลเพิ่มเติมของสารเคมี:
ผลิตภัณฑ์ของเรา
Toltrazuril +. Coa
ความสามารถในการละลายและการพึ่งพาค่า pH
ความสามารถในการละลายแสดงการพึ่งพาค่า pH ที่สำคัญซึ่งเป็นพื้นฐานหลักสำหรับการออกแบบการเคลือบลำไส้:
สภาพแวดล้อมที่เป็นกรด (กรดกระเพาะอาหาร, pH 1-3):
ความสามารถในการละลายในกรดในกระเพาะอาหารนั้นต่ำมาก แต่การเคลือบลำไส้สามารถปกป้องแกนยาได้อย่างเต็มที่และหลีกเลี่ยงการสลายตัวด้วยกรดในกระเพาะอาหาร .
สภาพแวดล้อมอัลคาไลน์ (ลำไส้, pH 6-8):
การเคลือบจะละลายภายใต้สภาวะอัลคาไลน์ในลำไส้ปล่อยแกนยา . ความสามารถในการละลายใน dimethyl sulfoxide (DMSO) คือ 50 มก./มล. แต่ความสามารถในการละลายในน้ำต่ำมาก (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
ผง Posaconazoleเป็นยาต้านเชื้อรา triazole รุ่นที่สองที่มีโครงสร้างทางเคมีที่ซับซ้อนและขั้นตอนการสังเคราะห์จำนวนมาก . วิธีการหลักของการเตรียมผงจะถูกสรุปอย่างเป็นระบบจากสามมิติ: เส้นทางสังเคราะห์คลาสสิกการเพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการใหม่และเทคนิคการเตรียมพิเศษ .}}
วิธีที่ 1: วิธีการสังเคราะห์อินทรีย์แบบหลายขั้นตอนแบบคลาสสิก
เส้นทางสังเคราะห์แบบคลาสสิกเริ่มต้นด้วย m-difluorobenzene และสร้างโครงกระดูกหลักของ posaconazole ผ่าน 12 ขั้นตอนของการทำปฏิกิริยาโดยมีผลผลิตรวมประมาณ 15%. ขั้นตอนสำคัญรวมถึง:
1. การเตรียมสารประกอบ A
Difluorobenzene และกรดซัคซินิกถูกสร้างขึ้นจากการเกิดปฏิกิริยา acylation ของ Friedel ใน dichloromethane โดยใช้อะลูมิเนียม trichloride เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาทำให้เกิดการก่อตัวของ 4- {4- difluorophenyl การควบคุม (น้อยกว่าหรือเท่ากับ 30 องศา) เพื่อหลีกเลี่ยงการสร้างผลพลอยได้ . หลังการรักษาการล้างกรดการสกัดและการทำให้บริสุทธิ์การตกผลึกสามารถบรรลุความบริสุทธิ์ 97 . 4%
2. การแนะนำของศูนย์ chiral
สารประกอบ A ถูกแปลงเป็น - คีโตนที่ไม่อิ่มตัวผ่านปฏิกิริยา Wittig จากนั้นก็ผ่านปฏิกิริยาอัลคิเลชั่นแบบไม่สมมาตรกับ (r) -4- phenyl -2- oxazolidinone เพื่อสร้างจุดศูนย์กลาง chiral ที่สำคัญ (4- dimethylaminopyridine) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาพื้นฐานโดยมีเวลาตอบสนองสูงสุด 15 ชั่วโมง . stereoselectivity จำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบโดย chiral hplc และค่า EE {99
3. การก่อสร้างแหวน triazole
สารประกอบ C ทำปฏิกิริยากับฟอร์มัลดีไฮด์และ diisopropylethylamine (dipea) เพื่อสร้างไฮดรอกซีเมทิลกลางซึ่งจะถูกเร่งปฏิกิริยาโดย ticl ₄เพื่อสร้างวงแหวน triazole . ขั้นตอนนี้จะต้องดำเนินการในระดับต่ำ การเปิดแหวน . หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสมบูรณ์มันจะดับด้วยสารละลายแอมโมเนียมคลอไรด์ 5% และล้างด้วยสารละลายน้ำเกลืออิ่มตัวเพื่อกำจัดสิ่งสกปรกอนินทรีย์ .}
4. ออกซิเดชั่นและไอโอดีน
ห่วงโซ่ด้านข้างของวงแหวน triazole ถูกออกซิไดซ์เพื่อสร้างกลุ่มอัลดีไฮด์ซึ่งจะทำปฏิกิริยากับไอโอดีนเพื่อสร้างไอโอดีนกลาง (สารประกอบ e) . ปฏิกิริยาออกซิเดชันใช้โซเดียมคาร์บอเนตหรือโพแทสเซียมคาร์บอเนต
5. การปิดแหวนสุดท้ายและ deprotection
สารประกอบ E ผ่านการทำปฏิกิริยาการทดแทนนิวคลีโอฟิลิกกับโซเดียม triazole ใน DMF (N, N-dimethylformamide) ที่ 100-110 ระดับเพื่อสร้างโครงสร้างแกนกลางของ posaconazole . หลังจากที่ปฏิกิริยาเสร็จสิ้นค่า pH จะถูกปรับให้เป็น {{3} (ระบบ isopropanol/n-hexane) เพื่อให้ได้ความบริสุทธิ์สูงผง Posaconazole(สารประกอบ F) ที่มีความบริสุทธิ์ทั้งหมดมากกว่าหรือเท่ากับ 97%.
ความท้าทายทางเทคนิค:
ขั้นตอนการตอบสนองมีความยาวและผลผลิตสะสมต่ำ (ประมาณ 15%);
การสังเคราะห์ Chiral ต้องมีการควบคุมอุณหภูมิอย่างเข้มงวดมิฉะนั้นอาจนำไปสู่การลดลงของ stereoselectivity;
บางขั้นตอนใช้รีเอเจนต์ที่เป็นพิษสูง (เช่นไอโอดีน) และต้องการอุปกรณ์ป้องกันพิเศษ .
วิธีที่ 2: การเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการเร่งปฏิกิริยาใหม่
เพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพการสังเคราะห์วิธีการเร่งปฏิกิริยา debenzylation โดยใช้ POSA-M2 ระดับกลางเป็นวัตถุดิบได้รับการพัฒนาในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาโดยมีผลผลิตทั้งหมดมากกว่า 40%. ขั้นตอนหลักมีดังนี้:
1. ปฏิกิริยา debenzylation
ความร้อน posa-m2 ในกรดไฮโดรคลอริก (10-25%) และ toluene/n-hexane ผสมตัวทำละลายไปที่ 60-100 ระดับเพื่อลบกลุ่มป้องกัน benzyl . {{{{{{{{} เฟสเป็นอัลคาไลน์ด้วยสารละลายอัลคาไลน์ (pH 7-14) จากนั้นแยกผลิตภัณฑ์เป้าหมายด้วยไดคลอโรมีเธน .}
2. การสกัดและการทำให้บริสุทธิ์
หลังจากการอบแห้งด้วยโซเดียมซัลเฟตที่ปราศจากน้ำแล้วเฟสอินทรีย์ที่สองเข้มข้นถึงความแห้งกร้านและสารตกค้างถูกตกผลึกโดยใช้ตัวทำละลายผสมของไอโซโพรพานอล/n-propanol . ความบริสุทธิ์ของ posaconazole ในผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายสามารถเข้าถึง 99 . 4%โดยไม่จำเป็นต้องทำให้บริสุทธิ์หลายขั้นตอนในเส้นทางดั้งเดิม
ข้อดี:
หลีกเลี่ยงการใช้กรดไฮโดรคลอริกเข้มข้นและตัวเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียมเพื่อลดต้นทุนการผลิต
เงื่อนไขการเกิดปฏิกิริยาที่ไม่รุนแรงเหมาะสำหรับการปรับขนาดอุตสาหกรรม
ผลผลิตโดยรวมเพิ่มขึ้นมากกว่าสองครั้งเมื่อเทียบกับเส้นทางคลาสสิก .
วิธีที่ 3: เทคโนโลยีการเตรียมการของ cyclodextrin inclusion complex
เพื่อแก้ไขปัญหาการละลายน้ำที่ไม่ดีของ posaconazole ความสามารถในการละลายของมันสามารถปรับปรุงทางอ้อมผ่าน sulfobutyl - - cyclodextrin (SBE - - cd) การห่อหุ้ม
1. การกำหนดประเภทแพ็คเกจ
วิธีการละลายเฟสถูกใช้เพื่อศึกษาผลการละลายของ SBE - - cd บน posaconazole และผลการวิจัยพบว่ายาได้ก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์รวมกับ cyclodextrin ในอัตราส่วน 1: n (มากกว่าหรือเท่ากับ 1) {{3} spectroscopy แหวน triazole และ methoxyphenyl ของ posaconazole ถูกห่อหุ้มภายในโพรง cyclodextrin .
2. การเตรียมสารประกอบรวม
ผสม posaconazole กับ sbe - - cd ในอัตราส่วนมวล 1:30 ละลายในสารละลายเมทานอล 50% และส่งเสริมการรวมโดยการรักษาด้วยอัลตราโซนิก (พลังงาน 200W, เวลา 30 นาที) . หลังจากที่ปฏิกิริยาเสร็จสมบูรณ์ ประสิทธิภาพการห่อหุ้มที่วัดโดย UV spectroscopy ถึง 84 . 2%และความสามารถในการละลายของน้ำเพิ่มขึ้นเป็น 100 เท่าของยาดั้งเดิม
ค่าแอปพลิเคชัน:
ปรับปรุงการดูดซึมของ posaconazole อย่างมีนัยสำคัญโดยเฉพาะอย่างยิ่งเหมาะสำหรับการพัฒนาสูตรการฉีด
การรวมคอมเพล็กซ์มีความเสถียรสูงและสามารถเก็บไว้ที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 24 เดือนโดยไม่มีการย่อยสลาย
กระบวนการนี้ประสบความสำเร็จในการผลิตในอุตสาหกรรมโดยมีตัวเลือกการใช้ยามากขึ้นสำหรับการใช้งานทางคลินิก .
วิธีที่ 4: การสำรวจวิธีการสังเคราะห์อื่น ๆ
1. ไมโครเวฟช่วยสังเคราะห์
โดยการเร่งปฏิกิริยา Acylation ของ Friedel Crafts ด้วยการแผ่รังสีไมโครเวฟ (พลังงาน 500W เวลา 10 นาที) เวลาเตรียมการของสารประกอบ A จะสั้นลงจาก 4 ชั่วโมงถึง 30 นาทีและผลผลิตเพิ่มขึ้นเป็น 85%. แต่พารามิเตอร์ไมโครเวฟจำเป็นต้องปรับให้เหมาะสม
2. การสังเคราะห์แบบอสมมาตรของเอนไซม์
การใช้ประโยชน์จากปฏิกิริยาการเกิดเอสเทอริฟิเคชันของไลเปสระหว่างสารประกอบ A และแอลกอฮอล์ chiral เพื่อสร้างศูนย์คีย์ chiral . วิธีนี้มีเงื่อนไขที่ไม่รุนแรง (pH 7 . 0, 30 องศา) แต่ค่าใช้จ่ายของเอนไซม์ค่อนข้างสูง
3. การสังเคราะห์เคมีอย่างต่อเนื่อง
การบูรณาการขั้นตอนสำคัญจากเส้นทางคลาสสิกเช่นการออกซิเดชั่นและไอโอดีนเข้ากับ microreactors การบรรลุการผลิตอย่างต่อเนื่องผ่านการควบคุมเวลาและอุณหภูมิที่แม่นยำ . การทดลองเบื้องต้นแสดงให้เห็นว่ากระบวนการไหลอย่างต่อเนื่องสามารถลดเวลาตอบสนองทั้งหมดจาก 72 ชั่วโมงถึง 24 ชั่วโมง
ปฏิกิริยาระหว่างยาและข้อห้าม
สารตั้งต้น CYP3A4:
ตัวยับยั้งที่ทรงพลัง:ผง Posaconazoleเป็นสารยับยั้ง CYP3A4 ที่มีศักยภาพ . เมื่อใช้ร่วมกับ sirolimus และ tacrolimus ความเข้มข้นของเลือดหลังสามารถเพิ่มขึ้นได้ 9 ครั้งและปริมาณจะต้องปรับและตรวจสอบอย่างใกล้ชิด .}
ข้อห้ามของสารตั้งต้น: อย่าใช้ร่วมกับ ergot alkaloids (เช่น ergotamine), pimozide และ quinidine เนื่องจากอาจทำให้เกิดภาวะหัวใจเต้นผิดปกติอย่างรุนแรงหรือ ergot พิษ .}}}}}}
การโต้ตอบอื่น ๆ :
Cyclosporine: เมื่อใช้ร่วมกันควรมีการปรับขนาดของ cyclosporine และความเข้มข้นของเลือดทั้งหมดควรได้รับการตรวจสอบเพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นพิษต่อไตและรอยโรคสสารสีขาว .}
Changchun alkaloids: การใช้การรวมกันอาจเพิ่มความเป็นพิษต่อระบบประสาทและอัตราส่วนการคืนความเสี่ยงจะต้องได้รับการประเมินอย่างรอบคอบ .
HMG COA reductase inhibitors:
เมื่อรวมกับ atorvastatin, lovastatin และ simvastatin การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของเลือดในภายหลังอาจนำไปสู่ rhabdomyolysis และควรหลีกเลี่ยงหรือแทนที่ด้วย statins ที่ขึ้นอยู่กับ CYP3A4 (เช่น pravastatin) .}}
ข้อห้าม:
มันเป็นข้อห้ามสำหรับบุคคลที่แพ้ posaconazole หรือยา triazole อื่น ๆ .
ผู้ป่วยที่มีอาการเต้นผิดปกติอย่างรุนแรงหรืออาการอัจฉริยะการยืดระยะเวลา QT มีการห้ามใช้ .
ป้ายกำกับยอดนิยม: ผง Posaconazole, ซัพพลายเออร์, ผู้ผลิต, โรงงาน, ขายส่ง, ซื้อ, ซื้อ, ราคา, จำนวนมาก, ขาย