ผงมอลนูพิราเวียร์

Molnupiravir อยู่ในกลุ่มอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์ และมีโครงสร้างทางเคมีที่คล้ายกันอย่างมากกับนิวคลีโอไซด์ตามธรรมชาติที่จำเป็นสำหรับการจำลอง RNA ของไวรัส เช่น ไซติดีน ไตรฟอสเฟต (CTP) ความคล้ายคลึงกันนี้ทำให้ "เข้าใจผิด" เป็นสารตั้งต้นปกติโดย RNA polymerase (RdRp) ที่ขึ้นกับ RNA ของไวรัส และรวมเข้ากับสาย RNA ของไวรัสที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่

รูปแบบออกฤทธิ์ของมอลนูพิราเวียร์ ( - D-N4-ไฮดรอกซีไซติดีน ไตรฟอสเฟต, NHC-TP) เมื่อทดแทน CTP ในสาย RNA ของไวรัส จะกระตุ้นให้เกิดการกลายพันธุ์ผ่านสองวิถีทาง:
การกลายพันธุ์โดยตรง: NHC-TP สามารถสร้างคู่เบสที่ไม่เสถียรด้วยอะดีโนซีน (A) หรือกัวโนซีน (G) ซึ่งนำไปสู่การแทรกเบสที่ไม่ถูกต้องในรอบถัดไปของการจำลอง (เช่น การแทนที่ A → G หรือ G → A)

การกลายพันธุ์ทางอ้อม: การรวม NHC- TP อาจเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเฉพาะของสาย RNA ทำให้เกิด "การเลื่อนหลุด" ของ RdRp และส่งผลให้เกิดการแทรกหรือการลบฐาน (อินเดล)

Mutation accumulation effect: single integration may only cause individual mutations, but viral RNA replication is extremely fast (COVID-19 can produce about 10 ¹² viral particles every day), resulting in exponential accumulation of mutations in the virus population. When the mutation rate exceeds the virus tolerance threshold (usually requiring a mutation frequency of>1%) จีโนมของไวรัสจะสูญเสียความสมบูรณ์ในการทำงาน ไม่สามารถสังเคราะห์โปรตีนที่มีประสิทธิภาพหรือการประกอบที่สมบูรณ์ได้ และท้ายที่สุดจะถูกล้างโดยระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์

เป้าหมายของ Molnupiravir (RdRp) ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีในไวรัส RNA และกลไกการกลายพันธุ์ของมันไม่ได้ขึ้นอยู่กับโครงสร้างโปรตีนที่จำเพาะของไวรัส ดังนั้นจึงมีฤทธิ์ต้านไวรัส RNA หลายชนิด ได้แก่:
กลุ่มโคโรนาไวรัส: SARS-CoV-2 (สายพันธุ์ดั้งเดิมและอัลฟ่า เบต้า เดลต้า โอไมครอน และสายพันธุ์อื่นๆ) SARS-CoV,MERS-CoV
Orthomyxoviridae: ไวรัสไข้หวัดใหญ่ A (IAV), ไวรัสไข้หวัดใหญ่ B (IBV)
Paramyxoviridae: ไวรัส syncytial ระบบทางเดินหายใจ (RSV), ไวรัสหัด
ตระกูลไวรัส RNA ขนาดเล็ก: Norovirus, โปลิโอไวรัส

ตามความเห็นอนุมัติขององค์การอนามัยโลก (WHO) และหน่วยงานกำกับดูแลยาแห่งชาติ (เช่น FDA, EMA) ข้อบ่งชี้ของมอลนูพิราเวียร์คือ:
ประชากร: ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อ COVID-19 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง (อายุมากกว่าหรือเท่ากับ 18 ปี)
การแบ่งชั้นความเสี่ยง: ต้องมีปัจจัยเสี่ยงสูง-สำหรับการลุกลามไปสู่การเจ็บป่วยที่รุนแรง ได้แก่:

อายุ มากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี;
ไม่ได้รับการฉีดวัคซีนป้องกันโควิด-19 หรือภูมิคุ้มกันไม่เพียงพอ
โรคพื้นฐาน (เช่น โรคอ้วน เบาหวาน โรคหัวใจและปอดเรื้อรัง โรคไตเรื้อรัง ภูมิคุ้มกันบกพร่อง)
การตั้งครรภ์ตอนปลาย (ชั่งน้ำหนักข้อดีและข้อเสีย มักมีข้อห้าม)
กรอบเวลา: เริ่มการรักษาภายใน 5 วันหลังจากมีอาการ เพื่อเพิ่มระยะเวลาในการยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสให้สูงสุด

การทดลองที่สำคัญ (ย้ายออก): ผู้ป่วยที่ไม่ได้รับวัคซีนสูง-ที่ไม่ได้รับการรักษาในโรงพยาบาลที่มีความเสี่ยงสูง 1,433 ราย ได้รับการสุ่มให้กลุ่ม Molnupiravir (800 มก. วันละสองครั้ง 5 วัน) หรือกลุ่มยาหลอก
อุบัติการณ์จุดสิ้นสุดหลัก (เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือเสียชีวิตภายใน 28 วัน): กลุ่ม Molnupiravir: 7.3% (28/385); กลุ่มยาหลอก: 10.1% (37/365); การลดความเสี่ยงสัมพัทธ์ (RRR): 28% (95% CI: 2% -48%)

จุดสิ้นสุดรอง: อัตราการลดลงของปริมาณไวรัส: ในวันที่ 5 ปริมาณไวรัสในผงมอลนูพิราเวียร์กลุ่มลดลงประมาณ 0.3 log ₁₀ copy/mL เทียบกับค่าพื้นฐาน (p=0.02); เวลาบรรเทาอาการ: ค่ามัธยฐานลดลง 1 วัน (10 วัน กับ 11 วัน, p=0.07)

การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่ามอลนูพิราเวียร์สามารถลดความเสี่ยงของการติดเชื้อในผู้สัมผัสใกล้ชิดได้ แต่ข้อมูลการวิจัยในมนุษย์ยังมีจำกัด และในปัจจุบันยังไม่แนะนำให้ใช้เป็นยาป้องกันตามปกติ

Molnupiravir สามารถใช้เป็นทางเลือกแทนการทำให้แอนติบอดีเป็นกลางหรือ Paxlovid สำหรับผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของเซลล์ B หรือทีเซลล์ (เช่น ผู้ป่วยโรคเอดส์และหลังการรักษาด้วยเคมีบำบัดของเนื้องอกในเลือด) แต่จำเป็นต้องติดตามการฟื้นตัวของปริมาณไวรัส

การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าปริมาณที่สูงอาจทำให้กระดูกทารกในครรภ์ผิดรูปได้ ดังนั้นจึงมีข้อห้ามในระหว่างตั้งครรภ์ สตรีที่ให้นมบุตรควรหยุดให้นมบุตรเป็นเวลา 5 วันหลังสิ้นสุดการรักษา