ผงไมร์ตาซาพีน

1. ปฏิกิริยาการควบแน่น: การเตรียม 2-(4-เมทิล-2-ฟีนิล-1-พิเพอราซินิล)-3-ไซยาโนไพริดีน (ตัวกลาง I)

การใช้ 2-คลอโร-3-ไซยาโนไพริดีนและ 1-เมทิล-3-ฟีนิลไพเพอราซีนเป็นวัตถุดิบ ปฏิกิริยาการแทนที่นิวคลีโอฟิลิกจะดำเนินการในตัวทำละลายชนิดแอนไฮดรัส (N,N-ไดเมทิลฟอร์มาไมด์, DMF หรือไดเมทิล ซัลฟอกไซด์, DMSO)

สภาวะของปฏิกิริยา: ภายใต้การป้องกันไนโตรเจน โพแทสเซียมคาร์บอเนตจะถูกเติมเป็นสารยึดเกาะกรด-เพื่อทำให้ HCl ที่เกิดขึ้นเป็นกลาง ของผสมได้รับความร้อนถึง 80–90 องศา และคนเป็นเวลา 6–8 ชั่วโมง โดยมี TLC ติดตามความคืบหน้าของปฏิกิริยา

หลังการทำปฏิกิริยา ส่วนผสมจะถูกทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้อง ตัวทำละลายจะถูกกำจัดออกภายใต้ความดันที่ลดลง และเติมน้ำเพื่อตกตะกอนของแข็ง อัตราผลตอบแทนการกรองและการทำให้แห้ง Intermediate I โดยมีอัตราผลตอบแทนประมาณ 80% ซึ่งสามารถนำมาใช้โดยตรงในขั้นตอนถัดไปโดยไม่ต้องทำให้บริสุทธิ์

2. ปฏิกิริยาการลดตัวเร่งปฏิกิริยา: การเตรียม 2-(4-methyl-2-phenyl-1-piperazinyl)-3-hydroxymethylpyridine (Intermediate II)

หมู่ไซยาโน (-CN) ของสารมัธยันตร์ I จะถูกรีดิวซ์อย่างเร่งปฏิกิริยาจนกลายเป็นหมู่ไฮดรอกซีเมทิล (-CH₂OH) โดยใช้ Raney-Ni เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาและโซเดียมไฮโปฟอสไฟต์เป็นตัวรีดิวซ์ โดยมีระบบตัวทำละลายผสมระหว่างน้ำ/กรดอะซิติก/ไพริดีน สภาวะของปฏิกิริยา: อุณหภูมิจะถูกควบคุมที่ 50–60 องศา และของผสมจะถูกกวนเป็นเวลา 4–6 ชั่วโมงจนกระทั่ง การแปลงวัตถุดิบเสร็จสมบูรณ์ได้รับการยืนยันโดย TLC

หลังจากปฏิกิริยา ตัวเร่งปฏิกิริยาจะถูกกำจัดออกโดยการกรอง สารกรองจะถูกทำให้เข้มข้นภายใต้ความดันที่ลดลง และของแข็งจะถูกตกตะกอนเมื่อเย็นลง การกรองและการทำให้แห้งสามารถให้ Intermediate II ได้ด้วยผลผลิตประมาณ 85% และผลิตภัณฑ์น้ำมันดิบจะถูกนำมาใช้โดยตรงสำหรับขั้นตอนต่อไป ขั้นตอนนี้เลือกลดหมู่ไซยาโนโดยไม่ส่งผลกระทบต่อโครงสร้างของวงแหวนพิเพอราซีนและวงแหวนเบนซีน เพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาข้างเคียง

3. การลดโบโรไฮไดรด์: การเตรียม 1-(3-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-phenyl-4-methylpiperazine (ระดับกลาง III)

สารเจือปนของอัลดีไฮด์ปริมาณเล็กน้อยที่เหลืออยู่ในสารมัธยันตร์ II จะถูกรีดิวซ์เป็นกลุ่มไฮดรอกซิลที่มีแอลกอฮอล์โดยโซเดียมโบโรไฮไดรด์ (NaBH₄) โดยมีเมทานอลหรือเอทานอลเป็นตัวทำละลาย สภาวะของปฏิกิริยา: คนที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 2-3 ชั่วโมง เพื่อหลีกเลี่ยงการลดลงมากเกินไปซึ่งเกิดจากอุณหภูมิสูง

หลังการทำปฏิกิริยา ตัวทำละลายจะถูกระเหยภายใต้ความดันที่ลดลง จากนั้นเติมน้ำเพื่อสกัด และชั้นอินทรีย์จะถูกทำให้แห้งและทำให้เข้มข้นเพื่อให้ได้สารมัธยันตร์ III โดยมีผลผลิตประมาณ 90% ซึ่งนำไปใช้โดยตรงกับปฏิกิริยาไซคลิกเซชันโดยไม่ต้องทำให้บริสุทธิ์

4. ปฏิกิริยาวัฏจักรการคายน้ำ: การเตรียม Mirtazapine น้ำมันดิบ

การหมุนเวียนของภาวะขาดน้ำภายในโมเลกุลของ Intermediate III เกิดขึ้นในกรดซัลฟิวริกเข้มข้นเพื่อสร้างนิวเคลียสต้นกำเนิดของเตตราไซคลิกและสร้าง mirtazapine เงื่อนไขของปฏิกิริยา: สาร Intermediate III จะถูกเติมทีละส่วนลงในกรดซัลฟิวริกเข้มข้น โดยคงอุณหภูมิไว้ที่ 50–60 องศา และของผสมจะถูกกวนเป็นเวลา 8–12 ชั่วโมงจนกว่า TLC จะตรวจสอบการเกิดไซคลิกไลเซชันโดยสมบูรณ์

หลังจากปฏิกิริยา สารละลายจะถูกทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้อง ค่อยๆ เทลงในน้ำเย็นจัด และเติมน้ำแอมโมเนียเพื่อปรับ pH ให้เป็นกลาง ไมร์ตาซาพีนดิบถูกตกตะกอน กรอง ล้างด้วยน้ำจนเป็นกลางและทำให้แห้ง โดยมีผลผลิตประมาณ 85%

ผลิตภัณฑ์น้ำมันดิบถูกทำให้บริสุทธิ์โดยการลดสีของถ่านกัมมันต์รวมกับการตกผลึกซ้ำ โดยใช้เอธานอล-ตัวทำละลายผสมน้ำหรือปิโตรเลียมอีเทอร์-ตัวทำละลายผสมเอธานอลเป็นระบบการตกผลึกใหม่ ขั้นตอน: ละลายผลิตภัณฑ์ดิบในเอทานอลร้อน เติมถ่านกัมมันต์เพื่อกำจัดสีไหลย้อนเป็นเวลา 30 นาที กรองในขณะที่ร้อน และทำให้ตัวกรองเย็นลงเพื่อการตกผลึก

การกรองและการอบแห้งทำให้ mirtazapine บริสุทธิ์มีความบริสุทธิ์มากกว่าหรือเท่ากับ 99.5% ตรงตามมาตรฐานเกรดยา ได้ผลิตภัณฑ์หลังจากการบด โดยมีผลผลิตกระบวนการโดยรวมประมาณ 71.5%