ผงอะนาสโตรโซล CAS 120511-73-1

มีการระบุไว้สำหรับสตรีวัยหมดประจำเดือนที่ป่วยด้วยมะเร็งเต้านมขั้นสูงที่ดื้อต่อยาทามอกซิเฟน หรือการต่อต้าน-เอสโตรเจนทางเลือกอื่น สำหรับผู้รับการทดลองที่แสดงสถานะตัวรับเอสโตรเจนเชิงลบ การบริหารให้ยังสามารถพิจารณาได้หากพวกเขาแสดงผลตอบรับทางคลินิกที่น่าพอใจต่อทามอกซิเฟน สารนี้ให้ประสิทธิภาพการรักษาที่โดดเด่นในบุคคลที่ทุกข์ทรมานจากมะเร็งเต้านมระยะลุกลามในระดับภูมิภาคหรือระยะลุกลาม ซึ่งสามารถขยายการกำเริบของโรคได้- การรอดชีวิตโดยอิสระ และช่วยแก้ไขผลลัพธ์ทางคลินิก

วิธีการรักษานี้ระบุไว้ในสตรีวัยหมดประจำเดือนที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม ซึ่งล้มเหลวในการจัดการทางคลินิกอย่างมีประสิทธิผลหลังทามอกซิเฟนหรือการรักษาด้วยยาต้าน-เอสโตรเจนแบบคลาสสิกอื่นๆ สำหรับผู้รับการทดลองที่ระบุด้วยตัวชี้วัดทางชีวภาพของตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนเชิงลบในการตรวจวัดพื้นฐาน การนำไปใช้ทางคลินิกยังสามารถได้รับการพิจารณาหากพวกเขาได้รับผลตอบรับการรักษาที่น่าพอใจจากการรักษาด้วยทามอกซิเฟน

สารนี้ให้ผลลัพธ์การรักษาที่โดดเด่นแก่ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลามในระดับภูมิภาคหรือระยะลุกลาม การใช้ยาอย่างสมเหตุสมผลสามารถหยุดยั้งการลุกลามของเนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพ ขัดขวางการกำเริบของแผล และยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์เนื้อร้าย สามารถขยาย-การรอดชีวิตโดยอิสระ ลดอันตรายที่เกิดซ้ำของเนื้องอก และแก้ไข-แนวโน้มทางคลินิกในระยะยาว บรรเทาอาการเนื้อร้าย- อาการที่เกี่ยวข้อง และยกระดับความเป็นอยู่ที่ดีของผู้ป่วย

มันปรับลดหลั่นสัญญาณภายในเซลล์ที่ผิดปกติ ปราบปรามการสร้างเส้นเลือดใหม่ทางพยาธิวิทยาภายในสโตรมาของเนื้องอก และลดแนวโน้มการรุกรานของเยื่อบุผิว dysplastic สูตรนี้จะช่วยลดอาการพารานีโอพลาสติก ลดการพึ่งพาการแทรกแซงตามอาการแบบประคับประคอง และทำให้สภาวะสมดุลของระบบคงที่ นอกจากนี้ยังบรรเทาอาการอ่อนเปลี้ยเพลียแรงอย่างต่อเนื่องและอาการอักเสบที่เกิดจากการเผาผลาญของเนื้องอก ช่วยให้การทำงานทางกายภาพยั่งยืน และส่งเสริมการปรับตัวทางจิตสังคมที่ดีขึ้น ท่ามกลางการจัดการยาต้านมะเร็งที่ยืดเยื้อ

ทำหน้าที่เป็นสารรักษาเสริมสำหรับ-มะเร็งเต้านมระยะเริ่มแรกที่มีสถานะตัวรับเอสโตรเจนเป็นบวกในสตรีวัยหมดประจำเดือน โดยสามารถทดแทนทามอกซิเฟนหรือใช้ยาตามลำดับได้ สูตรทั่วไปเกี่ยวข้องกับการให้ทามอกซิเฟนเริ่มแรกเป็นเวลา 2 ถึง 3 ปี ตามด้วยการให้ยาอะนาสโตรโซล หลักสูตรการรักษาแบบเสริมระยะเวลา 5- ปีสามารถลดการเจ็บป่วยของเนื้องอกในเต้านมฝั่งตรงข้ามได้อย่างมาก และลดความเสี่ยงของการแพร่กระจายในระยะไกล โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงสูง-ที่มีรอยโรคที่ต่อมน้ำเหลืองเป็นบวก

โดยยับยั้งการเกิดอะโรมาติเซชันของต่อมหมวกไตและแอนโดรสเตเนไดโอน ซึ่งยับยั้งการสังเคราะห์เอสทรินจากภายนอกภายในเมทริกซ์ไขมันและสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ดังนั้นจึงปิดกั้นฮอร์โมน-ที่ขับเคลื่อนการส่งสัญญาณการแพร่กระจายของเซลล์เนื้อเยื่อเนื้องอก แตกต่างจากตัวปรับเปลี่ยนตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบคัดเลือก เนื่องจากไม่มีฤทธิ์ทางชีวภาพแบบอะโกนิสติกบางส่วนต่อเนื้อเยื่อเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งลดอันตรายที่แฝงอยู่ของความผิดปกติของพลาสติกมากเกินไปในมดลูก ซึ่งพบในระหว่างการแทรกแซงต่อมไร้ท่อในระยะยาว- ในทางคลินิก ยาจะยับยั้งรอยโรคที่อยู่เฉยๆ ระดับไมโครที่คงอยู่ต่อไปหลังการผ่าตัดรักษาให้หาย และขัดขวางการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิว- ซึ่งกระตุ้นให้เกิดเนื้องอก การรุกราน

สำหรับผู้รับการทดลองที่มีการให้คะแนนทางเนื้อเยื่อวิทยาขั้นกลางและดัชนีการติดฉลาก Ki-67 ที่สูงขึ้น กลยุทธ์ต่อมไร้ท่อตามลำดับทำให้ได้จุดยุติที่ปราศจากโรคในระยะไกลที่เหนือกว่า- เมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยทามอกซิเฟนเพียงอย่างเดียวอย่างต่อเนื่อง สารจะควบคุมการเรียงซ้อนของยีนที่ก่อมะเร็งซึ่งกระตุ้นโดยลิแกนด์สเตียรอยด์ และขัดขวางการกระตุ้นพาราครินแบบสโตรมัลไฟโบรบลาสต์-เป็นสื่อกลางเพื่อรักษาความสามารถในการมีชีวิตของเนื้องอก แม้ว่าจะมาพร้อมกับอาการไม่สบายของกล้ามเนื้อและกระดูกและการลดความหนาแน่นของแร่ธาตุซึ่งเป็นการตอบสนองที่ไม่ดีอย่างแพร่หลาย แต่โปรโตคอลเสริมในการป้องกันกระดูกที่ปรับให้เหมาะสมสามารถต่อต้านการเปิดใช้งานมากเกินไปของกระดูก

มันนำข้อได้เปรียบที่จับต้องได้สำหรับผู้ที่ไม่ทนต่อทามอกซิเฟน-ความผิดปกติของหลอดเลือดหรือภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ส่งผลให้การรับประทานยาต่อเนื่องยาวนานตลอดวงจรเสริมที่ยืดเยื้อ การทำโปรไฟล์ตัวชี้วัดทางชีวภาพแบบแบ่งชั้นช่วยในการคัดกรองผู้รับที่มีสิทธิ์ ยกเว้นพาหะที่มีฟีโนไทป์ต้านทานต่อต่อมไร้ท่อจากภายใน เพื่อหลีกเลี่ยงการสัมผัสสารแอนติเนโอพลาสติกที่ไร้ประโยชน์และภาระพิษที่ไม่พึงประสงค์ที่ไม่สมเหตุสมผล

คำจำกัดความของ-ประชากรที่มีความเสี่ยงสูง:
รวมถึงผู้ป่วยที่มีประวัติทางพันธุกรรมในครอบครัว การกลายพันธุ์ของยีน BRCA ภาวะเต้านมโตผิดปกติ หรือประวัติมะเร็งเต้านมก่อนหน้านี้ ความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมในประชากรเหล่านี้สูงกว่าประชากรทั่วไปอย่างมีนัยสำคัญ
หลักฐานการรักษาเชิงป้องกัน:
การทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการใช้ยาอะนาสโตรโซล{0}}ในระยะยาวสามารถลดอัตราการเกิดมะเร็งเต้านมในประชากรที่มีความเสี่ยงสูง-ได้

ตัวอย่างเช่น ในการทดลอง IBIS-II อะนาสโตรโซลลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมลง 53% และสามารถควบคุมผลข้างเคียงได้
การประเมินความเสี่ยงและผลประโยชน์:
แม้ว่าการรักษาเชิงป้องกันสามารถลดความเสี่ยงของโรคได้ แต่จำเป็นต้องประเมินความเสี่ยงและประโยชน์ของยาอย่างเคร่งครัด ตัวอย่างเช่น การใช้ในระยะยาว-อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุนและกระดูกหัก ดังนั้นจึงจำเป็นต้องรวมการตรวจติดตามความหนาแน่นของกระดูกเข้ากับมาตรการป้องกัน เช่น อาหารเสริมแคลเซียมและวิตามินดี

คำจำกัดความของกลุ่มคนที่มีความเสี่ยงสูง-: ประชากรกลุ่มนี้หมายรวมถึงบุคคลที่มีความโน้มเอียงทางครอบครัวทางพันธุกรรม ความผิดปกติทางพันธุกรรมของ BRCA มีภาวะต่อมน้ำนมโตผิดปกติ หรือประวัติทางการแพทย์ของมะเร็งเต้านมก่อนหน้านี้ กลุ่มที่อ่อนแอดังกล่าวแสดงความไวต่อมะเร็งที่เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดเมื่อเปรียบเทียบกับประชากรทั่วไป หลักฐานของการแทรกแซงเพื่อป้องกันโรค: การทดลองทางคลินิกได้ตรวจสอบแล้วว่าการให้อะนาสโตรโซลเป็นเวลานานสามารถลดการเจ็บป่วยจากมะเร็งเต้านมในกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงสูง-ได้

ตัวอย่างเช่น การทดลองทางคลินิกของ IBIS-II แสดงให้เห็นว่าการแทรกแซงของอะนาสโตรโซลลดความไวต่อมะเร็งของเต้านมลง 53% โดยที่อาการไม่พึงประสงค์ทั้งหมดยังคงสามารถจัดการทางคลินิกได้ การประเมินความเสี่ยงและผลประโยชน์: แม้ว่าการแทรกแซงทางเภสัชกรรมจะมีประสิทธิภาพในการป้องกันโรคในการลดการเจ็บป่วยจากมะเร็ง แต่การประเมินความเสี่ยงในการรักษาอย่างเข้มงวด-ก็เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้ก่อนการประยุกต์ใช้ทางคลินิก การใช้ยาในระยะยาว-อาจเพิ่มความชุกของโรคกระดูกพรุนและเหตุการณ์กระดูกหักได้ ดังนั้น การตรวจความหนาแน่นของมวลกระดูกเป็นประจำ ควบคู่ไปกับการป้องกันโรคเสริม รวมถึงแคลเซียม

1) การสังเคราะห์ของ , , ′, ′-เตตระเมทิล-5-(1H-1,2,4-ไตรอะซอล-1-อิลเมทิล)-1,3-เบนซีนไดอะซีโตไนไตรล์

ชาร์จขวดแบบสามคอสาม-ขนาด 2000 มล. พร้อมด้วยอะนาสโตรโซลโบรโม-ระดับกลาง 25 กรัม และ DMF 200 มล. กวนส่วนผสมที่อุณหภูมิห้องจนได้สารละลายโปร่งใส รักษาอุณหภูมิของระบบให้อยู่ภายใน 25–30 องศา จากนั้นแนะนำโซเดียม 1,2,4-ไตรโซเลต 9 กรัม ยั่งยืนกวนเพื่อดำเนินการเปลี่ยนแปลง; การวิเคราะห์ HPLC ถูกนำมาใช้เพื่อติดตามจุดสิ้นสุดของปฏิกิริยา เมื่อปฏิกิริยาเสร็จสิ้น ให้เทกรดเจือจาง 0.2 โมล/ลิตร 250 มล. และโทลูอีน 500 มล. ตามด้วยการกวนเพื่อช่วยให้การแยกเฟสง่ายขึ้น

รักษาเฟสอินทรีย์สองครั้งด้วยกรดไฮโดรคลอริกเจือจาง 0.2mol/L 100 มล. และ 100 มล. รวมเฟสกรดเจือจาง รักษาเฟสอินทรีย์สองครั้งด้วยกรดไฮโดรคลอริกเจือจาง 0.2mol/L 100 มล. และ 100 มล. รวมเฟสกรดเจือจาง ล้างหนึ่งครั้งด้วยโทลูอีน 200 มล. รวมเฟสโทลูอีน ล้างสองครั้งด้วย 2N 300 มล. และ 200 มล. กรดไฮโดรคลอริก รวมเฟสกรด เติมโซเดียมคาร์บอเนตลงในเฟสกรด ปรับ pH เป็น 6-7 คนให้ตกผลึก และลดเหลือ 0 บ่มที่ระดับเป็นเวลา 2 ชั่วโมง กรองและล้างด้วยน้ำเย็นเพื่อให้ได้ Anatrazole ดิบ 15.2 กรัม โดยให้ผลผลิตน้ำหนัก 60.8%

2) การทำให้บริสุทธิ์ของ Anatrazole:

เติม Anastrozole ดิบ 15 กรัมลงในตัวทำละลายผสมที่ประกอบด้วยไอโซโพรพานอล 30 มล. และน้ำบริสุทธิ์ 30 มล. คงการกวนอย่างต่อเนื่องและค่อยๆ ให้ความร้อนสารแขวนลอยที่ 40–45 องศาจนกระทั่งวัตถุดิบที่เป็นของแข็งละลายหมด ต่อจากนั้น ใส่ถ่านกัมมันต์ 0.075 กรัมลงในสารละลายที่เป็นเนื้อเดียวกัน กวนต่อไปเป็นเวลา 15 นาทีเพื่อกำจัดสีและดูดซับสิ่งเจือปน ตามด้วยการกรองแบบร้อนเพื่อกำจัดคาร์บอนที่ตกค้าง

ค่อยๆ เติมน้ำ 120 มล. ทีละหยดลงในน้ำกรองที่ได้รับภายใต้การกวนเพื่อทำให้เกิดการตกผลึก หลังจากนั้นทำให้ระบบเย็นลงเหลือ 0 องศา และคนเป็นเวลา 2 ชั่วโมงเพื่อให้ผลึกเจริญเติบโตเต็มที่ รวบรวมของแข็งโดยการกรอง ล้างออกให้สะอาดด้วยน้ำเย็น และสุดท้ายจะได้ Anastrozole บริสุทธิ์ 14.3 กรัม โดยให้น้ำหนัก 95.3%

1) ชาร์จเครื่องปฏิกรณ์แก้วตามลำดับด้วย 5-โบรโมเมทิล- , , ′, ′-เตตระเมทิล-1,3-ฟีนิลีนไดเอมีน 30 กรัม 30 กรัม ร่วมกับ 4-อะมิโน-1,2,4-ไตรอาโซล 30 กรัม และอะซิโตไนไตรล์ 80 มล. เริ่มกวนอย่างต่อเนื่องและค่อยๆ เพิ่มอุณหภูมิเพื่อรักษาสถานะการไหลย้อนของตัวทำละลาย ส่วนผสมของปฏิกิริยาจะถูกเก็บไว้ภายใต้การไหลย้อนเป็นเวลา 12 ชั่วโมงเพื่อให้แน่ใจว่าวัตถุดิบได้เปลี่ยนสภาพอย่างเพียงพอ เมื่อปฏิกิริยาเสร็จสิ้น ให้หยุดการให้ความร้อนและทำให้ระบบปฏิกิริยาเย็นลงอย่างช้าๆ ส่วนผสมจะถูกคงไว้ที่ 0 องศาเป็นเวลา 8 ชั่วโมงภายใต้การกวนเพื่อช่วยให้เกิดการตกตะกอนของผลึกเต็มที่

2) เติม I30g ระดับกลาง 30 กรัม, เมธานอลปราศจากน้ำ 225 มล., น้ำบริสุทธิ์ 2 มล. และคอปเปอร์ซัลเฟต 2 กรัม ลงในเครื่องปฏิกรณ์แก้วตามลำดับ คนและเติมกรดซัลฟิวริกเข้มข้น 24.0 กรัมทีละหยด หลังจากกวนแล้วให้ตั้งไฟจนกรดไหลย้อนได้ ค่อยๆ เติมโซเดียมอะไซด์ 12.0 กรัม เติมให้เสร็จสิ้น และทำปฏิกิริยากรดไหลย้อนต่อเป็นเวลา 1 ชั่วโมง กรองสารละลายปฏิกิริยาในขณะที่ยังร้อน ทิ้งสิ่งตกค้างในตัวกรอง ลดความดันและทำให้ของเหลวที่กรองเข้มข้นเป็น 0.5 เท่าของปริมาตรเดิม ทำให้เย็นลงและตกผลึก กรองของแข็ง จากนั้นปรับ pH ของสารละลายด้วยสารละลายโพแทสเซียมคาร์บอเนตอิ่มตัวให้เป็นค่า pH 8.0-9.0

สกัดสองครั้งด้วยไดคลอโรมีเทน ครั้งละ 75 มล. รวมชั้นอินทรีย์เข้าด้วยกัน และล้างชั้นอินทรีย์สองครั้งด้วยน้ำบริสุทธิ์ ครั้งละ 75 มล. แอนไฮดรัส โซเดียม ซัลเฟตแบบแห้ง ตั้งสมาธิให้กับสิ่งกรองภายใต้ความดันที่ลดลงจนกระทั่งไม่มีไดคลอโรมีเทนไหลออกมา และทำให้สารตกค้างเย็นลงและแข็งตัว แห้ง รับ Anatrazole ดิบ 18.04 กรัม (สิ่งเจือปนเดี่ยวน้อยกว่า 0.1% สิ่งเจือปนรวมน้อยกว่า 0.3%) โดยมีผลผลิต 79.8%

3) เติมไอโซโพรพานอล 150 มล. และอะนาสโตรโซลดิบ 15 กรัมลงในเครื่องปฏิกรณ์แก้ว ให้ความร้อนและไหลย้อนกลับ หลังจากที่ของแข็งละลายหมดแล้ว ให้เติมถ่านยา 0.75 กรัมเพื่อกรดไหลย้อนและกำจัดสีเป็นเวลา 1 ชั่วโมง ถ่านยาถูกกำจัดออกโดยการกรอง วางสารกรองไว้ที่ 0 องศา และตกผลึกนานกว่า 48 ชั่วโมง หลังจากการกรอง มันถูกทำให้แห้งภายใต้ความดันลดลงที่ 60 องศา เพื่อให้ได้อะนาสโตรโซลบริสุทธิ์ 12.3 กรัม โดยมีผลผลิต 82.0% ตรวจไม่พบไอโซเมอร์ มีความบริสุทธิ์ 99.84%