SR9011 ของเหลวเป็นสารประกอบการวิจัยที่เป็นของหมวดหมู่ agonist Rev-erb ส่วนใหญ่ทำหน้าที่เกี่ยวกับตัวรับนิวเคลียร์ Rev-ERBA และ Rev-ERBA ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมจังหวะทางชีวภาพ (นาฬิกาชีวภาพ) ฟังก์ชั่นหลักของมันคือการมีอิทธิพลต่อกระบวนการทางสรีรวิทยาเช่นเมตาบอลิซึมการอักเสบและจังหวะ circadian โดยการเปิดใช้งานตัวรับเหล่านี้ ในการศึกษาพรีคลินิก SR9011 แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการส่งเสริมการใช้พลังงานยับยั้งการก่อตัวของไขมันและปรับปรุงความผิดปกติของการเผาผลาญ (เช่นโรคอ้วนและโรคเบาหวาน) และอาจขยายเวลาการนอนหลับหรือปรับรอบการนอนหลับ
เนื่องจากการดูดซึมในช่องปากต่ำของ SR9011 สูตรของเหลวอาจใช้สำหรับการศึกษาการฉีดยาในหลอดทดลองหรือสัตว์ในห้องปฏิบัติการ แต่ยังไม่ได้รับการอนุมัติสำหรับการใช้งานของมนุษย์ กลไกของการกระทำนั้นเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการแสดงออกของยีนนาฬิกาแกน (เช่น BMAL1) ดังนั้นจึงควบคุมเส้นทางการเผาผลาญดาวน์สตรีม ปัจจุบันสารประกอบนี้ยังคงอยู่ในขั้นตอนการวิจัยและความปลอดภัยผลกระทบระยะยาวและแอปพลิเคชันการแปลจะต้องได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม หมายเหตุ: การใช้งานที่ไม่ใช่การแพทย์อาจมีความเสี่ยงและจำเป็นต้องมีการปฏิบัติตามจริยธรรมการวิจัยและกฎระเบียบ
|
|
|
SR9011 ผง COA
ข้อได้เปรียบทางเทคนิคและการเพิ่มประสิทธิภาพการทดลองของการเตรียมของเหลว
SR9011ของเหลว,ในฐานะที่เป็น REV-ERB / AGONIST ที่คัดสรรมาอย่างดีแสดงให้เห็นถึงคุณค่าที่ไม่ซ้ำกันในการวิจัยด้านประสาทวิทยาและการแทรกแซงของโรคเมตาบอลิซึม สูตรของเหลว (SR9011 Liquid) ได้รับการปรับให้เหมาะสมผ่านเทคโนโลยีการแก้ไขปัญหาเช่นความสามารถในการละลายต่ำและการดูดซึมที่ จำกัด ของสูตรที่เป็นของแข็งแบบดั้งเดิมและได้กลายเป็นเครื่องมือสำคัญสำหรับการวิจัยในห้องปฏิบัติการ การวิเคราะห์ต่อไปนี้ดำเนินการจากแง่มุมของข้อได้เปรียบทางเทคนิคและการเพิ่มประสิทธิภาพการทดลอง
ข้อได้เปรียบทางเทคนิคของสูตรเหลว
การละลายสูงและการดูดซับอย่างรวดเร็ว
สูตรของเหลวใช้เทคโนโลยีการเคลือบนาโนเพื่อห่อหุ้มโมเลกุล SR9011 ภายในตัวพาไขมันซึ่งเพิ่มความสามารถในการละลายในสารละลายน้ำอย่างมีนัยสำคัญ ตัวอย่างเช่นความสามารถในการละลายของสูตรที่เป็นของแข็งแบบดั้งเดิมในน้ำบริสุทธิ์เพียง 0.1 มก./มล. ในขณะที่สูตรของเหลวโดยการแนะนำตัวละลายเช่น polyoxyethylene ricinoleate เพิ่มความสามารถในการละลายมากกว่า 5 mg/ml การปรับปรุงนี้ช่วยให้ยาสามารถกระจายตัวในระบบทางเดินอาหารในสถานะโมเลกุลหรืออนุภาคอนุภาคเร่งอัตราการดูดซับและเพิ่มการดูดซึมทางชีวภาพ 30% - 50% โดยเฉพาะอย่างยิ่งเหมาะสำหรับการวิจัยด้านประสาทวิทยา
ความแม่นยำและความมั่นคงของปริมาณ
สูตรของเหลวจะถูกเก็บไว้ที่อุณหภูมิต่ำ (4 องศา) ด้วยตัวทำให้คงที่ 5% DMSO ยับยั้งการย่อยสลายของยาได้อย่างมีประสิทธิภาพ ข้อมูลการทดลองแสดงให้เห็นว่าภายใต้เงื่อนไข -20 องศาอายุการเก็บรักษาของสูตรของเหลวสามารถขยายได้ถึง 6 เดือนในขณะที่สูตรที่เป็นของแข็งแบบดั้งเดิมสามารถเก็บรักษาไว้ได้ 3 เดือนภายใต้เงื่อนไขเดียวกัน นอกจากนี้ผ่านระบบจ่ายปั๊มลูกสูบแบบโรตารี่สามารถทำได้ไมโครไดรฟ์ที่แม่นยำ (1 μl) สามารถตอบสนองความต้องการที่หลากหลายของการทดลองเซลล์ ({0.1 - 10 ช่วงความเข้มข้นของสัตว์) และแบบจำลองสัตว์ (10 - 100 mg/kg ปริมาณ)
การปรับตัวการบริหารหลายทิศทาง
สูตรของเหลวสนับสนุนวิธีการบริหารต่างๆเช่นการบริหารช่องปากการฉีดเข้าช่องท้องและการฉีดใต้ผิวหนัง ตัวอย่างเช่นในรูปแบบเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์การฉีดเข้าช่องท้อง 100 มก./กก.SR9011 ของเหลวปรับปรุงความสามารถของหน่วยความจำเชิงพื้นที่อย่างมีนัยสำคัญในขณะที่การบริหารช่องปากจะข้ามเอฟเฟกต์แรกผ่านผ่านการดูดซับในลำไส้และไปถึงอวัยวะเป้าหมายโดยตรงผ่านทางหลอดเลือดดำพอร์ทัล ความยืดหยุ่นนี้ให้การสนับสนุนทางเทคนิคสำหรับสถานการณ์การทดลองที่แตกต่างกัน
กลยุทธ์การเพิ่มประสิทธิภาพการทดลอง
การเลือกเฟสมือถือและการเพิ่มประสิทธิภาพเงื่อนไขโครมาโตกราฟี
ในการตรวจจับสเปคโตรมิเตอร์ (LC-MS) ของเหลว (LC-MS) การตรวจจับองค์ประกอบของเฟสเคลื่อนที่ส่งผลโดยตรงต่อประสิทธิภาพการแยกของ SR9011 และเมตาโบไลต์ การทดลองแสดงให้เห็นว่าเมื่อใช้ระบบ acetonitrile-water (มีกรดฟอร์มิก 0.1%) ปัจจัยการเก็บรักษา (k) ของ SR9011 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อสัดส่วน acetonitrile ลดลง หลังจาก "กฎสามเท่า" การลดลง 10% ของ acetonitrile จะส่งผลให้ค่า AK เพิ่มขึ้นประมาณสามครั้ง ผ่านการชะล้างการไล่ระดับสี (สัดส่วน acetonitrile เริ่มต้นที่ 90% ลดลง 5% ทุก ๆ 5 นาที) การแยก SR9011 พื้นฐานจากสารรบกวนภายนอกสามารถทำได้โดยมีขีด จำกัด การตรวจจับต่ำสุดที่ 0.1 ng/ml
การประยุกต์ใช้ระบบการจัดการของเหลวอัตโนมัติ
เวิร์กสเตชันอัตโนมัติ (เช่น Minilab3000) ใช้โมดูลปิเปตอัจฉริยะเพื่อควบคุมข้อผิดพลาดของการเตรียมโซลูชัน SR9011 ภายใน± 1% ตัวอย่างเช่นในการตรวจคัดกรองปริมาณสูงของแผ่น 96 หลุมระบบสามารถทำให้การเจือจางยาเสร็จสมบูรณ์โดยอัตโนมัติการจ่ายตัวอย่างและการดำเนินการติดฉลากด้วยปริมาณตัวอย่างการประมวลผลเพียงครั้งเดียวสูงสุด 288 ซึ่งมีประสิทธิภาพมากกว่าการดำเนินการแบบแมนนวลแบบดั้งเดิม 10 เท่า นอกจากนี้เทคโนโลยีปิเปตแบบไม่ติดต่อ (เช่นการสร้างหยดอัลตราโซนิก) สามารถควบคุมปริมาณ Nanoliter (NL) ซึ่งเหมาะสำหรับการศึกษาการแทรกแซงยาระดับเซลล์เดียว
การปรับปรุงความมั่นคงและการปรับเปลี่ยนสูตร
เพื่อแก้ไขปัญหาการตกตะกอนการระงับให้ลดรัศมีอนุภาคให้เป็นระดับนาโนเมตร (<100 nm) and combining with surfactants (such as polysorbate-80) to form micelles can significantly delay the sedimentation rate. Experimental data shows that the optimized suspension has a sedimentation rate of less than 5% within 48 hours, and can quickly return to a uniform dispersion state after shaking. Additionally, using solid dispersion technology to melt SR9011 with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can form an amorphous solid solution, with solubility increasing by more than 2 times.
การบูรณาการการสนับสนุนการวิเคราะห์แบบหลายอมิกส์
สูตรของเหลวถูกรวมเข้ากับอุปกรณ์ขั้นสูงเช่นเครื่อง degassing ออนไลน์และเครื่องตรวจจับความร้อนด้วยไฟฟ้า (CAD) เพื่อให้ได้การตรวจจับการติดตามของ SR9011 ในตัวอย่างชีวภาพที่ซับซ้อน (เช่นเนื้อเยื่อสมอง homogenates) ตัวอย่างเช่นในรูปแบบโรคพาร์คินสันเทคนิค LC-HRMS ถูกใช้เพื่อตรวจจับ SR9011 และเมตาบอไลต์ SR9011-glucuronide พร้อมกัน เมื่อรวมกับการวิเคราะห์ transcriptomics กลไกโมเลกุลที่ส่งเสริมการย่อยสลายของ -synuclein ผ่านการเปิดใช้งานเส้นทาง autophagy -lysosome ถูกเปิดเผย
คุณสมบัติทางเคมีหลักและการออกแบบโมเลกุล
องค์ประกอบหลักของSR9011 ของเหลวเป็น rev-erb / agonist ชื่อทางเคมีของมันคือ 3-(((4-chlorobenzyl) ((5-nitrothiophen-2-yl) methyl) amino) methyl) -n-pentylpyrrolidine-1-carboxamide สูตรโมเลกุลคือc₂₃h₃₁cln₄o₃sมีน้ำหนักโมเลกุลที่แน่นอนที่ 479.04 g/mol โมเลกุลนี้บรรลุกฎระเบียบที่แม่นยำของนาฬิกาชีวภาพโดยการสรรหาตัวรับนิวเคลียร์ตัวรับปัจจัย (เช่น NCOR) และฮิสโตน Deacetylase 3 (HDAC3) เพื่อยับยั้งการถอดรหัสยีนเป้าหมาย REV-ERB (เช่น BMAL1, นาฬิกา) คุณสมบัติทางกายภาพของมันมีดังนี้:
ความสามารถในการละลาย:ความสามารถในการละลายใน DMSO นั้นสูงกว่าหรือเท่ากับ 47.9 มก./มล. ในเอทานอลมากกว่าหรือเท่ากับ 59.7 มก./มล. แต่มันละลายได้ไม่ดีในน้ำ (< 0.1 mg/mL). This property directly determines that the liquid formulation needs to adopt a composite system of organic solvents and solubilizers.
ความมั่นคง:วัตถุดิบผงสามารถเก็บไว้ได้อย่างเสถียรเป็นเวลา 3 ปีที่ -20 องศาในขณะที่สูตรของเหลวต้องการการเพิ่ม 5% DMSO เป็นตัวป้องกันและถูกเก็บไว้ที่ -20 องศาเพื่อขยายระยะเวลาความถูกต้องเป็น 6 เดือน
กระบวนการผลิตที่สำคัญของสูตรเหลว
การเพิ่มประสิทธิภาพระบบตัวทำละลาย
สำหรับ SR9011 ที่ไม่ละลายน้ำผู้ผลิตใช้ระบบตัวทำละลายผสมของ DMSO และเอทานอล DMSO ในฐานะตัวทำละลายขั้วที่แข็งแกร่งสามารถทำลายพันธะไฮโดรเจนระหว่างโมเลกุลได้อย่างมีประสิทธิภาพในขณะที่เอทานอลส่งเสริมการสลายตัวโดยการลดขั้วของสารละลาย ข้อมูลการทดลองแสดงให้เห็นว่าระบบนี้สามารถเพิ่มความสามารถในการละลายของยาเป็น 96 mg/ml (DMSO) และ 96 mg/ml (เอทานอล) ตรงตามข้อกำหนดของสูตรความเข้มข้นสูง
เทคโนโลยีการเคลือบอนุภาคนาโน
เพื่อปรับปรุงการดูดซึมทางชีวภาพผู้ผลิตบางรายแนะนำเทคโนโลยีการเคลือบผิวของ Nanoparticles (LNP) ด้วยการใช้วิธีการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันแรงดันสูงโมเลกุล SR9011 จะถูกห่อหุ้มใน phospholipid bilayer เพื่อสร้างอนุภาคนาโนที่มีขนาดอนุภาค <100 นาโนเมตร เทคโนโลยีนี้สามารถเพิ่มอัตราการดูดซึมของยาในระบบทางเดินอาหารได้ 2 ครั้งในขณะที่ลดผลกระทบครั้งแรกผ่าน
ที่เก็บอุณหภูมิต่ำและบรรจุภัณฑ์
สูตรของเหลวใช้กระบวนการเติมอุณหภูมิต่ำ สารละลายถูกเติมลงในขวดแก้วสีน้ำตาลภายใต้การป้องกันไนโตรเจนเพื่อหลีกเลี่ยงการสัมผัสกับแสงและการย่อยสลายออกซิเดชัน ในระหว่างกระบวนการบรรจุภัณฑ์อุณหภูมิจะถูกควบคุมอย่างเข้มงวดต่ำกว่า 4 องศาและการเติมที่แม่นยำนั้นทำได้ผ่านปั๊มลูกสูบแบบหมุน (1 μl) เพื่อให้มั่นใจว่าปริมาณความสอดคล้องของปริมาณ
มาตรฐานการควบคุมและการทดสอบคุณภาพ
การตรวจสอบความบริสุทธิ์
ความบริสุทธิ์ได้รับการทดสอบโดยใช้โครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง (HPLC) โดยมีคอลัมน์ C18 ย้อนกลับเฟส (4.6 × 250 มม., 5 μm) เป็นเฟสคงที่, น้ำ acetonitrile (มีกรดฟอร์มิก 0.1%) เป็นเฟสเคลื่อนที่ ความยาวคลื่นตรวจจับถูกตั้งไว้ที่ 254 นาโนเมตร เวลาเก็บรักษาของ SR9011 ประมาณ 8.2 นาทีและความบริสุทธิ์จะต้องมากกว่าหรือเท่ากับ 99% (วิธีการทำให้เป็นมาตรฐานพื้นที่ HPLC)
การควบคุมความไม่เจือปน
สิ่งเจือปนที่มีศักยภาพถูกตรวจพบโดยสเปคโตรมิเตอร์โครมาโตกราฟีของเหลว (LC-MS) เช่นตัวกลางที่ไม่ทำปฏิกิริยา (เช่น 4-chlorobenzylamine) หรือผลิตภัณฑ์การย่อยสลาย (เช่น SR9011-glucuronide) ตามแนวทางของ ICH เนื้อหาของสิ่งเจือปนเดียวควรน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.1%และสิ่งสกปรกทั้งหมดควรน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.5%
การทดสอบเสถียรภาพ
การทดสอบความเสถียรแบบเร่ง (40 องศา /75% RH) แสดงให้เห็นว่าเนื้อหาของสูตรของเหลวลดลง <2% ภายใน 6 เดือนตามมาตรฐาน USP การทดสอบเสถียรภาพระยะยาว (-20 องศา) ยืนยันว่าระยะเวลาความถูกต้องสามารถขยายได้ถึง 4 ปี
สถานการณ์แอปพลิเคชันและการเพิ่มประสิทธิภาพปริมาณ
การวิจัยนาฬิกาชีวภาพ
ในสภาพแวดล้อมที่มืดสนิทหลังจากการฉีดเข้าช่องท้อง 100 มก./กก.SR9011 ของเหลวสำหรับหนูพฤติกรรมล้อวิ่งแสดงการลดขนาดของปริมาณโดยมีค่าED₅₀ 56 มก./กก. ข้อมูลนี้ให้วิธีการควบคุมที่แม่นยำสำหรับการศึกษาโรคที่เกี่ยวข้องกับนาฬิกาชีวภาพ (เช่นอาการล่าช้าเฟสสลีป)
แบบจำลองโรคระบบประสาท
ในแอพ/หนูพันธุ์ PS1 การบริหารช่องปากของของเหลว SR9011 (50 มก./กก./วันเป็นเวลา 8 สัปดาห์) สามารถลดพื้นที่คราบจุลินทรีย์ได้อย่างมีนัยสำคัญในฮิบโปและลดระดับ 42 ที่ละลายน้ำได้ กลไกเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการแสดงออกของ BACE1 หลังจากการเปิดใช้งาน REV-ERB ซึ่งจะเป็นการปิดกั้นเส้นทาง A Generation
การแทรกแซงโรคเมตาบอลิซึม
ในแบบจำลองเมาส์อ้วน SR9011 ของเหลวควบคุมยีนเป้าหมาย REV-ERB (เช่น SREBF1, CYP7A1) เพื่อปรับปรุงความผิดปกติของการเผาผลาญไขมัน ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าน้ำหนักของหนูในกลุ่มการรักษาลดลง 15%และระดับน้ำตาลในเลือดที่อดอาหารลดลง 30%
ป้ายกำกับยอดนิยม: SR9011 Liquid, ซัพพลายเออร์, ผู้ผลิต, โรงงาน, ขายส่ง, ซื้อ, ซื้อ, ราคา, จำนวนมาก, ขาย