การบำบัดแบบผสมผสานสี่เป้าหมาย: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 การเปิดตัวทางคลินิกระยะที่ 2 สำหรับการลดน้ำหนัก

ตามข้อมูลการลงทะเบียนทางคลินิกNA-931เป็นตัวเอกหลาย-เป้าหมายที่ครอบคลุมสี่เป้าหมาย: GLP-1, GIP, GCG และ IGF-1 จากข้อมูลการวิจัยพรีคลินิกที่เผยแพร่โดย Biomed Industries ในการประชุมของสมาคมโรคเบาหวานแห่งอเมริกา (ADA) พบว่า NA-931 ถูกกำหนดให้เป็นตัวเอกเป้าหมายสามตัวในขณะนั้น ซึ่งรวมถึง GLP-1, GIP และ IGF-1 ผลการทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าผลการลดน้ำหนักของ NA-931 เทียบได้กับผลของทิลบอปติน และสามารถลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในพลาสมาได้ 34% และลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในตับได้ 46% อย่างมีนัยสำคัญ

ด้วยการขยายตัวอย่างต่อเนื่องของตลาดลดน้ำหนัก บริษัทต่างๆ เช่น Eli Lilly และ Novo Nordisk ก็ได้รับประโยชน์จากตลาดลดน้ำหนักเช่นกัน โดยมีผลประกอบการเติบโตอย่างมีนัยสำคัญ บริษัทยาจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ กำลังเข้าสู่สาขานี้ โดยส่งเสริมการพัฒนา GLP-1 และยาโมเลกุลขนาดเล็กหลายเป้าหมายในเวลาต่อมา ขณะเดียวกันก็สำรวจกลไกใหม่ๆ อย่างกระตือรือร้น โดยมุ่งมั่นที่จะบรรลุผลการรักษาในอุดมคติของการลดน้ำหนักโดยไม่สูญเสียกล้ามเนื้อ

การเติบโตอย่างรวดเร็วของประชากรที่มีน้ำหนักเกินและเบาหวานทั่วโลกทำให้เกิดตลาดยา GLP-1 กว่า 1 แสนล้านตลาด และยังได้ผลักดันอุตสาหกรรม API ต้นน้ำของบริษัทให้เข้าสู่ยุคทองอีกด้วย การสร้างคุณค่าใหม่สำหรับแนวทาง-หลายเป้าหมาย ปากเปล่า และระยะยาวได้เริ่มต้นขึ้นแล้ว ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การวิจัยเชิงลึกอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับโรคอ้วนและโรคทางเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้อง ยาอินซูลินในลำไส้ชนิดใหม่ๆ ซึ่งรวมถึงกลูคากอน เช่น เปปไทด์-1 (GLP-1) agonists, เปปไทด์อินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคสคู่ (GIP) และตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 ค่อยๆ กลายเป็นจุดสนใจในการวิจัยในสาขาการแพทย์

ในปี 2025 เซมากลูไทด์ (GLP-1 receptor agonist) และ tilboptide (GLP-1 และ GIP dual receptor agonist) ยังคงบรรลุผลการขายที่น่าประทับใจอย่างต่อเนื่อง ตัวดำเนินการตัวรับ GLP-1 แบบกำหนดเป้าหมายหลายรายยังคงปรากฏอยู่

 

Tilpoltide เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับคู่ GLP-1/GIP ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติในโลก ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับโรคเบาหวานประเภท 2 (ชื่อทางการค้า: Mounjaro) ในปี 2565 และสำหรับโรคอ้วน (ชื่อทางการค้า: Zepbound) ในปี 2566

ในเดือนมิถุนายน 2025 Masidomide (Xinermei) ที่พัฒนาโดย Xinda Biotechnology ได้รับการอนุมัติอย่างเป็นทางการสำหรับการตลาด ในฐานะยาลดน้ำหนัก GCG (Glucagon)/GLP-1 dual target agonist รายแรกของโลกที่ได้รับการอนุมัติ การอนุมัตินี้ถือเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในด้านการรักษาที่เกี่ยวข้องกับจีน

CT-388 เป็นโพลีเปปไทด์สังเคราะห์ที่พัฒนาโดย Carmot Therapeutics เป็นการฉีด GIP/GLP-1 receptor agonist ใต้ผิวหนังทุกสัปดาห์ กำลังได้รับการพัฒนาเพื่อรักษาโรคอ้วนและเบาหวานประเภท 2 และขณะนี้อยู่ในระยะทางคลินิกระยะที่ 2

 

Zenagamtide (Amycritin; NN 9487) เป็นกลูคากอนเหมือนเปปไทด์ (GLP-1) และตัวรับอะไมลิน เมื่อวันที่ 25 พฤศจิกายน 2568 Novo Nordisk ประกาศว่ายาวิจัยของบริษัท Amycretin บรรลุผลลัพธ์เชิงบวกในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 สำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 นี่เป็นครั้งแรกที่ Amycretin ได้ทำการประเมินผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 ซึ่งไม่เพียงแต่เน้นย้ำถึงศักยภาพสองประการของยาในด้านการลดน้ำตาลกลูโคสและการลดน้ำหนัก แต่ยังตอกย้ำความเป็นผู้นำของ Novo Nordisk ในด้านนวัตกรรมการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 อีกด้วย

การฉีดยาอีริโธรมัยซินรายสัปดาห์ช่วยให้ผู้ป่วยที่มีน้ำหนักเกินลดน้ำหนักได้ 22% ภายใน 36 สัปดาห์ สูตรรับประทาน Amycretin ช่วยให้ผู้ป่วยลดน้ำหนักได้มากถึง 13.1% ภายใน 12 สัปดาห์ ผลลัพธ์เชิงบวกเหล่านี้ได้วางรากฐานที่มั่นคงสำหรับการพัฒนาและการประยุกต์ใช้อะมิไซคลินเพิ่มเติม และยังนำมาซึ่งความหวังใหม่ในการรักษาผู้ป่วยโรคอ้วนอีกด้วย

Retalutide เป็นสารประกอบออกฤทธิ์ที่ออกโดย Eli Lilly ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2566 เป็นยาที่ได้รับการพัฒนาสำหรับการรักษาโรคอ้วนและเบาหวานชนิดที่ 2 โดยมีพื้นฐานมาจาก Tirzepatide ตัวรับตัวรับคู่ GLP/GIP ซึ่งสามารถบรรลุผลตัวเอกสามเท่า (GLP-1/GIP/GCG) โดยการผสมโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับกลูคากอน สารประกอบออกฤทธิ์นี้สามารถกระตุ้นการทำงานของตัวรับตัวรับในร่างกาย ซึ่งช่วยควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดและการจัดการการลดน้ำหนัก การทดลองทางคลินิกระยะ 1b ระยะ 12 สัปดาห์สำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 ตั้งแต่วันที่ 18 ธันวาคม 2561 ถึงวันที่ 28 ธันวาคม 2563 แสดงให้เห็นว่า Retatrutide กลุ่มที่ได้รับขนาดสูง 3 กลุ่มมีประสิทธิภาพดีกว่ากลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ ในการลดน้ำตาลในเลือดและฮีโมโกลบินไกลโคซิเลต (HbA1c) และแสดงให้เห็นผลในการลดน้ำหนักที่เกี่ยวข้องกับขนาดยา เมื่อวันที่ 12 สิงหาคม 2023 ผลการทดลองทางคลินิกระยะที่สองของ Retrutide สำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 ได้รับการเผยแพร่ใน Lancet กลุ่มยา Retatrutide ขนาด 12 มก. ดีกว่ากลุ่มยา dulaglutide 1.5 มก. อย่างมีนัยสำคัญในการลดน้ำตาลในเลือด HbA1c ในขณะที่กลุ่มยา Retatrutide ขนาด 4 มก. ขึ้นไปดีกว่ากลุ่มยา Dulaglutide 1.5 มก. อย่างมีนัยสำคัญในการลดน้ำหนักตัว

UBT251 เป็นตัวเอกของตัวรับเป้าหมายสามตัวที่พัฒนาโดย FedEx โดยกำหนดเป้าหมายไปที่ตัวรับฮอร์โมน GLP-1, GIP และ GCGR ในเดือนมิถุนายน 2568 Novo Nordisk ชำระเงินล่วงหน้า 180 ล้านดอลลาร์ (ประมาณ 1.293 พันล้านหยวน) ให้กับ Zhuhai United Laboratories ในประเทศจีน เพื่อรับสิทธิ์ระดับโลกสำหรับยาลดน้ำหนักเป้าหมาย UBT251 ที่พัฒนาขึ้นอย่างอิสระ 3 ตัวนอกประเทศจีน

 

NA-931 เป็นตัวเอกตัวแรกของโลกที่มีเป้าหมายไปที่ตัวรับสี่ตัว: IGF-1 (ปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน-1), GLP-1 (กลูคากอนเช่นเปปไทด์-1), GIP (โพลีเปปไทด์อินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคส) และ GCG (กลูคากอน) IGF-1 มีบทบาทสำคัญในการเผาผลาญพลังงานและควบคุมองค์ประกอบของร่างกาย ทำให้สามารถลดน้ำหนักได้โดยไม่สูญเสียกล้ามเนื้อ IGF-1 ร่วมกับ GLP-1 และ GIP ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการลดน้ำหนักของผู้ป่วยที่ไม่เป็นโรคเบาหวานและเป็นโรคอ้วน ภายใต้การบำบัดเสริมด้วยการรับประทานอาหารและการออกกำลังกาย

 

NA-931 เป็นตัวเอกสี่เป้าหมายใหม่ที่สามารถกระตุ้นตัวรับ GLP-1, GIP, GCG และ IGF-1 ได้พร้อมกัน การออกแบบตัวเอกนี้ขึ้นอยู่กับความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับโครงสร้างและวิถีการส่งสัญญาณของตัวรับเหล่านี้ ซึ่งช่วยให้โมเลกุลจับกับตัวรับที่จำเพาะของมัน และจำลองการทำงานของลิแกนด์ธรรมชาติ ดังนั้นจึงเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณที่อยู่ปลายน้ำของตัวรับ ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์สนับสนุนรูปแบบการบริหารช่องปากของ NA-931 วันละครั้ง ไม่ว่าจะในขณะท้องว่างหรือหลังอาหารที่มีไขมันสูง ความเข้มข้นของยาในเลือดของ NA-931 ยังคงสม่ำเสมอ บ่งชี้ว่าเวลาในการให้ยา NA-931 ไม่ได้ถูกจำกัดด้วยเวลามื้ออาหาร ช่วยให้ผู้ป่วยมีความยืดหยุ่นมากขึ้น

 

ตั้งแต่วันที่ 15 ถึง 19 กันยายน 2568 การประชุมประจำปีครั้งที่ 61 ของสมาคมวิจัยโรคเบาหวานแห่งยุโรป (EASD) จะจัดขึ้นที่กรุงเวียนนา ดร. Daniela Liskiewicz จากศูนย์ Helmholtz ในมิวนิก (ศูนย์วิจัยโรคเบาหวานของเยอรมนี) และเพื่อนร่วมงานของเธอได้แบ่งปันความคืบหน้าในการวิจัยและพัฒนาของ "ตัวเอกห้าเท่า" ตัวใหม่ เพนทาโกนิสต์นี้จับกับ GLP-1 และ GIP dual receptor agonists และจับกับโมเลกุลลามิไฟโบรร์ ซึ่งสามารถกระตุ้นการทำงานของตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์รอกซีโซม โปรลิเวเรเตอร์ (PPAR) - PPAR - , PPAR - δ และ PPAR - ที่แตกต่างกันสามชนิด ซึ่งทั้งหมดนี้มีบทบาทสำคัญในการควบคุมพลังงาน ดังนั้นสารประกอบใหม่นี้จึงมีตัวเอกทั้งหมดห้าตัว การบำบัดเชิงนวัตกรรมนี้ไม่เพียงแต่กระตุ้นตัวรับ GLP-1 และ GIP เท่านั้น แต่ยังมีโมเลกุลที่สามารถกระตุ้นตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของ peroxisome proliferator ที่แตกต่างกันสามตัว

 

ดร. Liskiewicz จัดทำรายงานโดยละเอียดเกี่ยวกับแนวคิดการออกแบบและผลการประเมินพรีคลินิกของเพนตะโกนิสต์โมเลกุลเดี่ยว-แบบใหม่นี้ การบำบัดที่เป็นนวัตกรรมใหม่นี้ผสมผสานผล "การลดน้ำหนักและการลดระดับน้ำตาลในเลือด" ของการกระตุ้นร่วม GLP-1R และ GIPR เข้ากับลักษณะ "ความไวของอินซูลินที่เพิ่มขึ้นและการควบคุมภาวะไขมันผิดปกติ" ของการกระตุ้น PPAR อย่างชาญฉลาด ตัวเอก PPAR แบบแพนในตัวเอกห้าเท่าสามารถกำหนดเป้าหมายการนำส่งไปยังเซลล์ที่แสดงตัวรับ GIP หรือ GLP-1 ได้อย่างแม่นยำ ดังนั้นจึงบรรลุผลที่แม่นยำ และหลักการเบื้องหลังสิ่งนี้ค่อนข้างซับซ้อน PPAR เป็นของตัวรับนิวเคลียร์ ในขณะที่ GLP-1R และ GIPR เป็นตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์ เนื่องจากการใช้ยาโมเลกุลเดี่ยวแทนการบำบัดแบบผสมผสาน ลานิไฟโบรอร์จึงไม่แพร่กระจายไปทั่วร่างกาย แต่เฉพาะในเซลล์ที่แสดงตัวรับผิวเซลล์ GLP-1 และ GIP หลังจากจับกับตัวรับ GLP-1R/GIP สารเชิงซ้อนจะเข้าสู่เซลล์ และตัวเร่งปฏิกิริยา PPAR จะถูกปล่อยออกมาภายในเซลล์ จากนั้นเข้าสู่นิวเคลียสและออกฤทธิ์ของมัน

 

การทดลองเบื้องต้นกับสัตว์แสดงให้เห็นว่าตัวเอกห้าเท่าตัวใหม่นี้แสดงเอฟเฟกต์อันทรงพลัง ในแบบจำลองหนูเมาส์ที่เป็นโรคอ้วนและแบบจำลองโรคอ้วนทางพันธุกรรมและโรคเบาหวาน ตัวเร่งปฏิกิริยาทั้ง 5 ตัวแสดงผลการลดน้ำหนักได้ดีกว่า ลดการบริโภคอาหาร และน้ำตาลในเลือดสูงดีขึ้นกว่า GLP-1: GIP หรือสเมกลูไทด์ ผลกระทบที่ได้รับการปรับปรุงเหล่านี้มีสาเหตุมาจากผลเสริมฤทธิ์กันของอินซูลินในลำไส้และวิถี PPAR ในสมองและเนื้อเยื่อไขมัน ดร. ลิสกี้วิคซ์สรุปว่า GLP-1, GIP และตัวเร่งปฏิกิริยา PPAR แบบเต็มนั้นเหนือกว่าการใช้ GLP-1, GIP หรือตัวเร่งปฏิกิริยา PPAR แบบเต็มเพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ หรือใช้ร่วมกันอย่างหลวมๆ เพื่อการลดน้ำหนักและการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่ดีขึ้น ตัวเอกห้าเท่าตัวใหม่นี้มอบศักยภาพในการรักษาที่ไม่เคยมีมาก่อนสำหรับการรักษาโรคอ้วนและเบาหวานประเภท 2