N-Cbz-นอร์โทรปิโนนเป็นตัวกลางยาที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพต่างๆ เช่น ต้านมะเร็ง ต้านไวรัส เป็นต้น วิธีการสังเคราะห์ทั่วไปของ N-Cbz-Nortropinone จะแนะนำด้านล่าง
1. ปฏิกิริยาของ Ritter:
ปฏิกิริยา Ritter ซึ่งขึ้นอยู่กับสารอัลคิเลตติ้งและการเร่งปฏิกิริยาด้วยกรด ถูกนำมาใช้สำหรับปฏิกิริยาของไซโคลโพรพาโนนและ N-เบนซิล-N-Cbz-เมทิลลามีนกับ N-Cbz-Nortropinone โดยทั่วไป การดำเนินการปฏิกิริยานั้นง่ายและความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยาสูง
วิธีปฏิกิริยา Ritter ของ N-Cbz-Nortropinone สามารถแปลงเป็นอนุพันธ์ของ N-Cbz-N-เมทิลาไมด์ ปฏิกิริยามักเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาของ N-Cbz-Nortropinone และ methylammonium trifluoroacetate (MeTFA) ขั้นตอนเฉพาะของปฏิกิริยามีดังนี้:
1. ละลาย N-Cbz-Nortropinone (0.5g) และ MeTFA (1.1g) ในเอธานอลสัมบูรณ์ 50 มล.
2. เติมกรดเบนซีนซัลโฟนิก (เทียบเท่า 0.1 ถึง 1.0) หรือกรดซัลฟิวริก (เทียบเท่า 0.5 ถึง 1.0) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา
3. เก็บสารละลายที่เกิดปฏิกิริยาภายใต้กรดไหลย้อน และเวลาในการทำปฏิกิริยาคือประมาณ 24-48 ชั่วโมง
4. หลังจากทำปฏิกิริยาแล้ว ให้ปรับค่า pH เป็นประมาณ 8 ด้วยสารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์
5. จากนั้นล้างสารละลาย 3 ครั้งด้วยเอธานอลสัมบูรณ์แบบรีฟลักซ์และเก็บน้ำยาทั้งหมด
6. ล้างน้ำยาซักผ้า (ของเหลวไอออนิก) สามครั้งด้วยน้ำกลั่น
7. กำจัดไอออนของของเหลวด้วยน้ำกลั่นและเป่าให้แห้งด้วยก๊าซไนโตรเจน
8. เข้มข้นของเหลวไอออนิก (สารละลาย) จนของแข็งตกตะกอน
9. ในที่สุด ตะกอนที่เป็นของแข็งถูกล้างด้วยเอทานอล กรองและทำให้แห้งเพื่อให้ได้ N-Cbz-N-เมทิลไมด์
วิธีการทำให้บริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยา:
ผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาสามารถทำให้บริสุทธิ์ได้โดยการตกผลึกหรือการกรองด้วยเจล สามารถรับรูปแบบผลึกเดี่ยวได้โดยการเปลี่ยนตัวทำละลายและอุณหภูมิที่แตกต่างกันระหว่างการตกผลึก หากใช้การกรองด้วยเจล สามารถทำให้ผลิตภัณฑ์บริสุทธิ์ได้โดยใช้ซิลิกาเจลหรือเจลซึมผ่านโครมาโตกราฟี
วิธีปฏิกิริยา Ritter ของ N-Cbz-Nortropinone สามารถแปลงเป็น N-Cbz-N-methylamide เงื่อนไขการทดลองที่จำเป็นสำหรับปฏิกิริยานี้ได้แก่ อุณหภูมิ ตัวเร่งปฏิกิริยา ตัวทำละลาย ของเหลวไอออนิก และเวลาในการทำปฏิกิริยา ขั้นตอนของปฏิกิริยาประกอบด้วยกระบวนการต่างๆ เช่น การละลายรีเอเจนต์ การเติมตัวเร่งปฏิกิริยา ปฏิกิริยารีฟลักซ์ การปรับค่า pH และการทำให้ผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยาบริสุทธิ์ โดยปกติผลิตภัณฑ์สามารถทำให้บริสุทธิ์ได้โดยการตกผลึกหรือการกรองด้วยเจล โครงสร้างของผลิตภัณฑ์สามารถระบุได้ด้วยสเปกตรัม NMR และแมสสเปกตรัม และผลการระบุสามารถยืนยันเพิ่มเติมได้โดยการวิเคราะห์ XRD และการวิเคราะห์องค์ประกอบ
2. ปฏิกิริยาเคมีเร่งปฏิกิริยา:
ปฏิกิริยาเคมีหรือที่เรียกว่าปฏิกิริยาเอนไซม์รีดิวซ์ คือปฏิกิริยาไฮโดรจิเนชันที่ส่งเสริมโดยตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ ในปฏิกิริยานี้ ตัวเร่งปฏิกิริยาสามารถรีดิวซ์ N-benzyl-N-Cbz-methylamine และ cyclopropanone ให้เป็น N-Cbz-Nortropinone เมื่อเทียบกับปฏิกิริยา Ritter ปฏิกิริยาของเอนไซม์ทางเคมีนั้นเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมมากกว่า แต่ต้องใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีราคาแพงและสภาวะของปฏิกิริยาที่เข้มงวดกว่า
ปฏิกิริยาเคมีเป็นวิธีการเปลี่ยนสารประกอบอินทรีย์ให้เป็นผลิตภัณฑ์เป้าหมายผ่านการเร่งปฏิกิริยาด้วยเอนไซม์ วิธีการทำปฏิกิริยาทางเคมีด้วยเอนไซม์มีข้อได้เปรียบของสภาวะการเกิดปฏิกิริยาที่ไม่รุนแรง ประสิทธิภาพของปฏิกิริยาสูง ความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์สูง และเป็นมิตรกับสิ่งแวดล้อม ในการสังเคราะห์ N-Cbz-Nortropinone ปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาด้วยเอนไซม์มีข้อได้เปรียบในการคัดแยกสูงและปฏิกิริยาข้างเคียงน้อย ดังนั้นจึงเป็นวิธีการสังเคราะห์ที่ใช้กันทั่วไป
ในระหว่างการสังเคราะห์ N-Cbz-Nortropinone เอนไซม์ที่ใช้บ่อยที่สุดคือไลเปส ไลเปสเป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ของไขมัน มีข้อดีของความสามารถในการปรับตัวของพื้นผิวได้กว้างและประสิทธิภาพการเกิดปฏิกิริยาสูง ดังนั้นจึงมีการใช้งานที่สำคัญในการผลิตทางอุตสาหกรรม ขั้นตอนปฏิกิริยาเคมีเอนไซม์ของ N-Cbz-Nortropinone จะแนะนำด้านล่าง
ในขั้นตอนแรก N-Cbz-4-piperidone และ methyl phenylacetate ถูกควบแน่นภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของโพแทสเซียมคาร์บอเนตเบส เพื่อให้ได้ N-Cbz-3-(benzylmethoxy)-2-butanone สภาวะของปฏิกิริยาคือ 150 องศาเซลเซียส และเวลาในการทำปฏิกิริยาคือ 12 ชั่วโมง หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น ผลิตภัณฑ์จะถูกทำให้บริสุทธิ์และทำให้แห้งด้วยวิธีทั่วไป
ในขั้นตอนที่สอง N-Cbz-3-(benzylmethoxy)-2-butanone ที่ได้มาถูกละลายในเมทานอล เติมไลเปสในปริมาณที่เหมาะสมและกวนช้าๆ ที่อุณหภูมิ 40 องศา เวลาตอบสนองคือ 24 ชั่วโมง หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น ผลิตภัณฑ์จะถูกทำให้บริสุทธิ์และทำให้แห้งโดยวิธีทั่วไปเพื่อให้ได้ N-Cbz-Nortropinone
ปฏิกิริยานี้เป็นปฏิกิริยาแบบขั้นตอนเดียว ซึ่งมีข้อดีของความเรียบง่าย ประสิทธิภาพสูง และความไวสูง ในบรรดาสารเหล่านี้ สารตั้งต้น N-Cbz-4-piperidone เป็นสารตัวกลางทั่วไปในการสังเคราะห์สารอินทรีย์และมีความเป็นไปได้ในการใช้งานในวงกว้าง การควบคุมสภาวะการเกิดปฏิกิริยาอย่างเหมาะสมสามารถส่งผลให้ผลผลิตและความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์สูงขึ้น
โดยสรุป ปฏิกิริยาทางเคมีของ N-Cbz-Nortropinone เป็นวิธีการสังเคราะห์ที่เป็นไปได้ ด้วยการเลือกสภาวะการเกิดปฏิกิริยาที่เหมาะสมและการปรับกระบวนการทำปฏิกิริยาให้เหมาะสม ความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์และผลผลิตสามารถปรับปรุงได้อย่างมีประสิทธิภาพ ให้การสนับสนุนที่แข็งแกร่งสำหรับการสังเคราะห์ตัวกลางการสังเคราะห์สารอินทรีย์และยา
3. ปฏิกิริยาโฟโตเคมี:
ปฏิกิริยาโฟโตเคมีเป็นปฏิกิริยาเคมีที่ส่งเสริมโดยการใช้เครื่องปฏิกรณ์โฟโตเคมีเพื่อฉายแสงไปยังสารตั้งต้น ปฏิกิริยานี้มีข้อดีคือประสิทธิภาพสูง คัดเลือกได้ดี และไม่จำเป็นต้องใช้บรรยากาศเฉื่อย และมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการสังเคราะห์ N-Cbz-Nortropinone ขั้นตอนการดำเนินการทดลองมีดังนี้
3.1 การเตรียม N-Cbz-Nitropinone:
ขั้นแรก นำ 1,4-ออกโซอามิโนเบนซีน (5.03 ก.) ละลายในเตตระเอทิลอีเทอร์ 500 มล. ทำให้เย็นลงในส่วนผสมของน้ำแข็งและน้ำ กรดอะซิติกเข้มข้น 3.69 มล. และโซเดียมซัลเฟต 4.61 กรัม จากนั้นเติม 44.16 มล. ของ เติมกรดไนตริกเข้มข้น และหลังจากการผสม หลังจากทำปฏิกิริยาเป็นเวลา 90 นาที ผลิตภัณฑ์จะถูกนำออกมา ล้างและทำให้แห้ง สังเคราะห์หมากฝรั่ง-N-Cbz-nitropinone (5.24 g) ได้สำเร็จ
3.2 ปฏิกิริยาโฟโตเคมีภายใต้สภาวะไร้อากาศ:
ปฏิกิริยาโฟโตเคมีเริ่มต้นภายใต้สภาวะไร้อากาศ N-Cbz-nitropinone ที่เตรียมไว้ (1 มิลลิโมล), ไทโอยูเรีย (3 มิลลิโมล) และอะซีโตไนไตรล์ที่เย็นด้วยน้ำแข็ง (30 มล.) ถูกใส่ในขวดแก้วสี่คอ และเติมสารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์จำนวนหนึ่งภายใต้อาร์กอนปรับ pH ของผสมของปฏิกิริยาถูกทำให้ร้อนถึง 25 องศาด้วยการกวน ทำให้เย็นลงด้วยน้ำเย็นหลังจาก 2 ชั่วโมง และสารละลายถูกถ่ายโอนไปยังชั้นสารอินทรีย์
ย้ายบนกระดาษกรองข้ามคืน วางไว้ในตำแหน่งปฏิกิริยาที่เหมาะสม (ห่างจากหลอดประมาณ 10 ซม.) ใต้หลอดปรอทความดันสูง และเพิ่มอุปกรณ์ระบายความร้อนด้วยน้ำทั้งสองด้านของหลอดและส่วนล่างของ ถังปฏิกิริยาเพื่อรักษาอุณหภูมิปฏิกิริยาให้คงที่ เริ่มปฏิกิริยาการฉายรังสีและตรวจสอบการเปลี่ยนสีของสารละลายระหว่างทำปฏิกิริยา ปฏิกิริยาสิ้นสุดลงเมื่อส่วนผสมของปฏิกิริยาโปร่งใส
3.3 ปฏิกิริยาออกซิเดชันและการบำบัดน้ำ:
เติมสารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์ (15 มล.), โครเมียมไตรออกไซด์ (0.5 ก.), ผลิตภัณฑ์ที่ทำปฏิกิริยาแบบแห้งและแบบบด ใช้ไดคลอโรมีเทนเป็นสารช่วยกระจายตัว และคนที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 4 ชั่วโมง กรอง ล้าง เอาฟิล์มอินทรีย์ออก ทำให้เป็นกรดกรอง ระเหย ขจัดน้ำ และแยกด้วยซิลิกาเจล คอลัมน์โครมาโตกราฟี เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์เป้าหมาย N-Cbz-nortropinone (ผงสีทอง)
วิธีนี้เหมาะสำหรับการสังเคราะห์ N-Cbz-Nortropinone ที่ให้ผลผลิตสูงซึ่งมีความสามารถในการทำซ้ำและการคัดเลือกสูง วิธีการนี้มีข้อดีของประสิทธิภาพสูง เรียบง่าย และทำซ้ำได้ดี ในขณะเดียวกัน ในกระบวนการปฏิกิริยาโฟโตเคมี การใช้หลอดปรอทความดันสูงเป็นแหล่งกำเนิดแสงปฏิกิริยานั้นมีมูลค่าการใช้งานสูงและมีแนวโน้มในการส่งเสริม
4. ปฏิกิริยาเอโซ:
ปฏิกิริยาอะโซบิฟีนิลเป็นปฏิกิริยาที่อนุมูลอิสระขั้นกลางเข้าคู่กับอนุมูลอิสระอีกชนิดหนึ่ง และจะได้ผลิตภัณฑ์อะโรมาติก N-Cbz-Nortropinone
N-Cbz-Nortropinone เป็นสารประกอบอินทรีย์ที่สำคัญ ซึ่งมักใช้ในการสังเคราะห์ยาและการวิจัยฤทธิ์ทางชีวภาพ ปฏิกิริยาเอโซเป็นปฏิกิริยาเคมีทั่วไปที่สามารถเปลี่ยนอิมีนและอะโรมาติกเอมีนให้เป็นสารประกอบเอโซ ขั้นตอนการทดลอง:
(1) เตรียม N-Cbz-Nortropinone:
เติม cyclopentanone และ benzaldehyde รวมกันเป็น tetrahydrofuran เติม sodium hydroxide และ phenylacetic acid แล้วทำปฏิกิริยาเป็นเวลา 24 ชั่วโมง คลอโรฟอร์มถูกเติม ล้างหลาย ๆ ครั้ง และตัวทำละลายถูกกำจัดออกโดยการระเหยแบบหมุนเพื่อให้ได้ N-Cbz-Nortropinone
(2) ปฏิกิริยาเอโซ:
เติม N-Cbz-Nortropinone ในไดคลอโรมีเทน เติมสารละลายอะนิลีน และเติมไพริดีนเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา แอมโมเนียมซัลเฟตถูกส่งผ่านไอน้ำเพื่อปรับส่วนผสมของปฏิกิริยาให้เป็น pH=10 เติมแอมโมเนียมซัลเฟตและแอมโมเนียมคลอไรด์เป็นตะกอน กรองและล้างหลายๆ ครั้ง สารประกอบเอโซที่ได้รับจะถูกเติมลงในไดเมทิลฟอร์มาไมด์ และไอโซเมอไรซ์ภายใต้สภาวะการให้ความร้อนเพื่อสร้างอนุพันธ์เอโซของ N-Cbz-Nortropinone
(3) การทำให้บริสุทธิ์และลักษณะเฉพาะ:
การสกัดและล้างด้วยคลอโรฟอร์มและน้ำทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ ในที่สุด สเปกตรัมการดูดกลืนของ N-Cbz-Nortropinone ถูกวัดโดยใช้เครื่องสเปกโตรโฟโตมิเตอร์รังสีอัลตราไวโอเลต และทำการวิเคราะห์แมสสเปกโตรเมทรีและเรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์เพื่อให้แน่ใจว่าปฏิกิริยาจะประสบความสำเร็จ
โดยสรุป มีวิธีการสังเคราะห์ N-Cbz-Nortropinone หลายวิธี แต่โอกาสในการใช้งานและความยากในการใช้งานนั้นแตกต่างกัน ในการใช้งานเฉพาะ จำเป็นต้องทำการเลือกที่เหมาะสมตามคุณลักษณะของสารที่ทำปฏิกิริยาและข้อกำหนดเฉพาะของสภาพการทำงาน