จะสังเคราะห์ไอโซควิโนลีนได้อย่างไร?

ไอโซควิโนลีนมีคุณสมบัติทางเคมีที่น่าสนใจมากมายซึ่งตัวแทนส่วนใหญ่ก็คือสามารถทำปฏิกิริยาได้หลายประเภท ไอโซควิโนลีนยังสามารถออกซิไดซ์เป็นควิโนลิเนนหรือรีดิวซ์เป็น 1- หรือ 2-เมทิล-ควิโนลีน ไอโซควิโนลีนยังมีความเป็นด่างเล็กน้อยและมีกรดเพียงเล็กน้อยเท่านั้น ผลิตภัณฑ์ที่มีลักษณะคล้ายธรรมชาติคือกลุ่มของอัลคาลอยด์ที่พบได้ทั่วไปในพืชและสัตว์ โดยทั่วไปมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่ดี รวมถึงฤทธิ์ระงับประสาท ยาแก้ปวด ต้านมะเร็ง ต้านไวรัส และต้านเชื้อแบคทีเรีย ตัวอย่างโดยทั่วไปรวมถึงมอร์ฟีน, ฟีโนไทอาซีน, ควิโนลีนและสิ่งที่คล้ายกัน เนื่องจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ สารประกอบไอโซควิโนลีนจึงกลายเป็นพื้นฐานสำคัญสำหรับการออกแบบและการสังเคราะห์ยา ตัวอย่างเช่น ลิโดเคนเป็นยาชาเฉพาะที่ที่ใช้ในการผ่าตัด และการสังเคราะห์เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนสารประกอบไอโซควิโนลีน Amoxicillin เป็นยาปฏิชีวนะที่ใช้รักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรีย ซึ่งเป็นสารตั้งต้นสำคัญคือ Isoquinoline โดยรวมแล้ว ไอโซควิโนลีนเป็นหนึ่งในสารประกอบอินทรีย์ที่สำคัญซึ่งมีการนำไปใช้อย่างกว้างขวางในผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ การสังเคราะห์ทางเภสัชกรรม และเคมีอินทรีย์ การศึกษาไอโซควิโนลีนไม่เพียงแต่สามารถสำรวจคุณสมบัติทางเคมีที่เป็นเอกลักษณ์ของมันอย่างลึกซึ้งเท่านั้น แต่ยังคาดว่าจะนำมาซึ่งคุณประโยชน์ในการใช้งานอีกด้วย

ไอโซควิโนลีนเป็นสารประกอบอะโรมาติกที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย ซึ่งมีคุณค่าที่สำคัญในด้านการแพทย์และการประยุกต์ใช้วัสดุ ดังนั้นวิธีการสังเคราะห์จึงได้รับความสนใจเป็นอย่างมาก บทความนี้จะทบทวนวิธีการสังเคราะห์ไอโซควิโนลีนทั้งหมด รวมถึงการสังเคราะห์พิคเตต-สเปนเกลอร์ การสังเคราะห์บิชเลอร์-เนเปียรัลสกี การสังเคราะห์ Gattermann-Skita การทำหน้าที่ของ Pd-catalyzed CH เป็นต้น

1. การสังเคราะห์พิกเทต-สเปนเกลอร์

Isoquinoline เป็นสารประกอบเฮเทอโรไซคลิกที่มีไนโตรเจนที่สำคัญซึ่งมีฤทธิ์ทางชีวภาพและผลทางเภสัชวิทยาที่หลากหลาย การสังเคราะห์ Pictet-Spengler เป็นวิธีที่ใช้กันทั่วไปในการสังเคราะห์ Isoquinoline

ขั้นตอนของวิธีการสังเคราะห์ Pictet-Spengler:

1. การสังเคราะห์สารประกอบเอไมด์ อะโรมาติกเอมีนและกรดแอนไฮไดรด์ถูกควบแน่นในตัวทำละลายปฏิกิริยาเพื่อสร้างสารประกอบเอไมด์ ปฏิกิริยาสามารถดำเนินการได้ที่อุณหภูมิห้อง และตัวเร่งปฏิกิริยาสามารถเป็น DCC (1,3-ไดไซโคลเฮกซิลคาร์โบไดอิไมด์) หรือ EEDQ (N-อะมิโนบิวทอกซีไซยาโน) เป็นต้น

2. การสังเคราะห์อะโรมาติกไซโคลโพรพาโนน สารประกอบเอไมด์สังเคราะห์จะทำปฏิกิริยากับอะโรมาติกเอมีนอีกชนิดหนึ่งภายใต้สภาวะพื้นฐานเพื่อสร้างอะโรมาติกไซโคลอะซีโตนตัวกลาง ตัวเร่งปฏิกิริยาทั่วไปประกอบด้วยสารออกซิแดนท์ที่เป็นด่าง เช่น CuCl2 หรือเบสโลหะ เช่น NaH

3. การสร้างผลิตภัณฑ์เป้าหมายผ่านการโปรตอนแสงและการหมุนรอบ ประการแรก สารตัวกลางอะโรมาติกไซโคลโพรพาโนนที่สร้างขึ้นจะถูกโปรตอนเล็กน้อยภายใต้สภาวะที่เป็นกรดอ่อน จากนั้นจึงทำปฏิกิริยาไซโคลไลเซชันเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ไอโซควิโนลีน โมเลกุลของน้ำอาจถูกปล่อยออกมาในระหว่างการทำปฏิกิริยา และสภาวะสำหรับการเกิดไซคลิกไลเซชันสามารถใช้กรด เช่น HCl หรือสารรีดิวซ์ เช่น กรดไพโรฟอสฟอริก

กลไกการเกิดปฏิกิริยา:

กลไกการเกิดปฏิกิริยาของการสังเคราะห์ Pictet-Spengler สามารถแบ่งออกเป็นสองขั้นตอนหลัก ในขั้นตอนแรก อะโรมาติกเอมีนและกรดแอนไฮไดรด์จะถูกควบแน่นในตัวทำละลายปฏิกิริยาเพื่อสร้างสารประกอบเอไมด์ กลไกของปฏิกิริยาควบแน่นนี้ถือเป็นปฏิกิริยากำจัดการเติมนิวคลีโอฟิลิก ในกลไกนี้ คู่อิเล็กตรอนเดี่ยวบนอะตอมเฮเทอโรอะตอมของไนโตรเจนทำหน้าที่เป็นการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกต่อหมู่คล้ายไฮดรอกซิลของแอนไฮไดรด์ ในระหว่างนั้นหมู่คาร์บอนิลถูกถ่ายโอนไปยังไนโตรเจน ทำให้เกิดเอไมด์ตัวกลางและปล่อยกรดฟอร์มิกซึ่งทำหน้าที่เป็น ส่วนอื่นของอะซิติกแอนไฮไดรด์

ขั้นตอนที่สอง การก่อตัวของสารตัวกลางอะโรมาติกไซโคลโพรพาโนนคือการรวมกันของโมเลกุลที่แตกต่างกันสองชนิดอย่างง่าย ๆ ตามด้วยดีคาร์บอกซิเลชัน ในกลไกนี้ เอมีนในโมเลกุลแรกทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์เพื่อโจมตีคาร์บีนคาร์บอนในคีโตน ส่งผลให้ได้สารตัวกลาง A ซึ่งสามารถยกเลิกการจัดการได้ขึ้นอยู่กับสภาวะ สารมัธยันตร์ A จะถูกกระทำโดยกรดหรือสารรีดิวซ์เพื่อผลิตผลิตภัณฑ์ไอโซควิโนลีน

โดยสรุป วิธีการสังเคราะห์ Pictet-Spengler เป็นวิธีการสังเคราะห์ทางเคมีที่สำคัญที่สามารถสังเคราะห์ Isoquinoline ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ขั้นตอนไม่ซับซ้อน สภาวะของปฏิกิริยาไม่รุนแรง ควบคุมง่าย และผลิตภัณฑ์ที่ได้รับมีความบริสุทธิ์สูง ดังนั้นจึงมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในด้านการสังเคราะห์สารอินทรีย์

2. การสังเคราะห์ Bischler-Napieralski

การสังเคราะห์ Bischler-Napieralski เป็นวิธีการสังเคราะห์สารประกอบไอโซควิโนลีน ซึ่งใช้เอไมด์เป็นวัสดุตั้งต้นและแปลงให้เป็นสารประกอบเป้าหมายโดยการหมุนเวียนและการทำให้แห้ง วิธีการสังเคราะห์นี้คิดค้นครั้งแรกโดย Bischler และ Napieralski ในปี พ.ศ. 2436 และมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการเตรียมพืชและยาสังเคราะห์

กลไกการเกิดปฏิกิริยา:

ปฏิกิริยาบิชเลอร์-เนเปียรัลสกี้ประกอบด้วยขั้นตอนการเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดและขั้นตอนการทำให้ขาดน้ำด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาเบส กลไกการเกิดปฏิกิริยาสามารถสรุปได้ตามขั้นตอนต่อไปนี้:

(1) โมเลกุลเอไมด์ถูกโปรตอนภายใต้การกระทำของตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นกรดเพื่อสร้างสารตัวกลาง ซึ่งเป็นไอออนบวกอินทรีย์ที่อะตอม N มีประจุบวก ขั้นตอนนี้ต้องใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นกรดเข้มข้นเพียงพอ เช่น กรดไฮโดรคลอริกหรือเฟอร์ริกคลอไรด์

(2) การโจมตีด้วยไฟฟ้าเกิดขึ้นระหว่างอะตอม N ของอะตอมตัวกลางและอะตอม C ที่อยู่ติดกัน ส่งผลให้วงแหวนตัวกลางมีสมาชิกห้าอะตอม ขั้นตอนนี้ทำได้โดยการทดแทนนิวคลีโอฟิลิกภายในโมเลกุล π อิเล็กตรอนในกลุ่มจะเคลื่อนที่ไปยังอะตอม C ในวงแหวนที่มีสมาชิก 5 อะตอมเพื่อพัฒนาพันธะ CC ใหม่ และอะตอม C ที่อยู่ตรงกลางของวงแหวนที่มีสมาชิก 5 อะตอมจะมีประจุบวก

(3) ตัวกลางวงแหวนที่มีสมาชิกห้าอะตอมถูกปลดโปรตอนเพื่อสร้างตัวกลางวงแหวนที่มีสมาชิกหกตัว ขั้นตอนนี้มักจะต้องใช้อุณหภูมิและเวลาที่แน่นอนเพื่อส่งเสริมปฏิกิริยาการลดโปรตอน

(4) สารตัวกลางที่มีวงแหวนหกสมาชิกแทนที่อัลคิลจะผ่านปฏิกิริยาการคายน้ำที่มีเบสช่วย เพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ไอโซควิโนลีนขั้นสุดท้ายและปล่อยโมเลกุลของน้ำในเวลาเดียวกัน

โดยทั่วไปแล้ว มีวิธีสังเคราะห์ไอโซควิโนลีนหลายวิธี และวิธีการที่แตกต่างกันจะเหมาะสมกับสภาวะการทำปฏิกิริยาที่แตกต่างกัน วิธีการเหล่านี้สามารถปรับเปลี่ยนและเลือกได้ตามความต้องการที่แท้จริง