ไพรมิโดน(ลิงค์:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) เป็นยากันชักที่มีวงแหวนไอโซพรีนและหมู่ฟังก์ชันคาร์บอกซิลสองหมู่ในโครงสร้าง วิธีการสังเคราะห์ของ Primidone จะแนะนำด้านล่าง
1. วิธี Ethyl acetoacetate และยูเรีย
นี่เป็นวิธีการสังเคราะห์ Primidone ที่เก่าแก่ที่สุด วิธีการคือทำปฏิกิริยา Ethyl acetoacetate และ urea เพื่อเตรียม Primidone โดยมีขั้นตอนดังนี้
(1) ให้ความร้อนเอทิลอะซีโตอะซีเตตและยูเรียในเอธานอลสัมบูรณ์แล้วละลายภายใต้การกวน
(2) ภายใต้สภาวะการให้ความร้อน เติมตะกั่วอะซิเตตและโพแทสเซียมไนเตรต 0.5 โมลตามลำดับ แล้วทำปฏิกิริยาเป็นเวลา 24 ชั่วโมง
(3) การทำให้เป็นกรด การกลั่น การสกัด การทำให้เย็น และการแยกผลึก Primidone
วิธีนี้มีข้อดีบางประการ: หาวัตถุดิบได้ง่าย ดำเนินการง่าย แต่เวลาตอบสนองนานและผลผลิตไม่สูง
2. - วิธีคาร์โบลิโนน
วิธีนี้เป็นหนึ่งในวิธีการสังเคราะห์ที่สำคัญที่สุดของ Primidone โดยมีขั้นตอนดังนี้
2.1. การสังเคราะห์คาร์โบลิโนน
ก่อนอื่นจำเป็นต้องสังเคราะห์ -carbolinone และเส้นทางการสังเคราะห์มีดังนี้:
(1) เตรียม oxane-2,5-dione (1,3-cyclohexanedione) ผ่านปฏิกิริยาควบแน่นของเบนซาลดีไฮด์และอะซิโตน
(2) ทำปฏิกิริยา cyclohexanedione กับ acetic anhydride และ sulfuric acid เกิดเป็น 4-oxo-4-benzoylcyclohexane-1,3-dione (สูตรโมเลกุล C13H12O4) หรือที่เรียกว่า {{8} }(benzoyl) -4-oxo-1,3-cyclohexanedione หรือ butyrolactone
(3) ปฏิกิริยาการควบแน่นของ Knoevenagel ของ butyrolactone ภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของโพแทสเซียมคาร์บอเนต ปฏิกิริยากับ acetophenone เพื่อสร้าง -benzylidene butyrolactic acid และการเติมไฮโดรเจนเพื่อให้ได้ -benzylidene- -butyrolactic acid
(4) จากปฏิกิริยาการควบแน่นของ Claisen พบว่า -benzylidene- -butyrolactic acid และ octyl acetate ทำปฏิกิริยาโดยการให้ความร้อนเพื่อให้ได้ ethyl -(2-octyl acetate)carbazole-5-carboxylate (4,{ {7}} เอทิลไดฟีนิล-2,3-คาร์บาโซลไดโอน-5-คาร์บอกซิเลต)
(5) ในที่สุด เอทิล -(2-ออกทิลอะซีเตต)คาร์บาโซล-5-คาร์บอกซิเลตถูกไฮโดรไลซ์โดยการเร่งปฏิกิริยาเบสเพื่อให้ได้ -คาร์โบลิโนน ขั้นตอนนี้เป็นขั้นตอนสำคัญในการสังเคราะห์ Primidone ในวิธีนี้
2.2. การสังเคราะห์ Primidone
การสังเคราะห์ Primidone สามารถทำได้โดยขั้นตอนต่อไปนี้:
(1) สารมัธยันตร์ได้มาจากปฏิกิริยาการควบแน่นของ -carbolinone และ cymenophenone
(2) เร่งปฏิกิริยาโดยฟอสฟอรัสเพนทาคลอไรด์เพื่อทำปฏิกิริยาตัวกลางกับ 13-ไดออกเซน-2,5-ไดโอนเพื่อให้ได้ตัวกลางใหม่
(3) สุดท้าย ใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาเพื่อกระตุ้นการควบแน่นครั้งที่สองเพื่อสร้าง Primidone
ในขั้นตอนข้างต้น ขั้นตอนแรกคือการควบแน่น -carbolinone และ cymenophenone เพื่อให้ได้สารมัธยันตร์ โซเดียมคาร์บอเนตจำเป็นต้องใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในปฏิกิริยานี้ และปฏิกิริยาจะเกิดขึ้นในเมทานอล ในปฏิกิริยานี้ หมู่คาร์บอนิลของ -carbolinone และ cumenone ทำปฏิกิริยากับโซเดียมคาร์บอเนตเพื่อสร้างแอลกอฮอล์ แอลกอฮอล์นี้ประกอบด้วยวงแหวนสองวงที่ผสานกัน ซึ่งเป็นวงแหวนคาร์โบลิโนนสองวงที่อยู่ในโมเลกุลของพรีมิโดน แอลกอฮอล์สามารถมีส่วนร่วมในปฏิกิริยาต่อไปในฐานะสารตั้งต้นใหม่
ขั้นตอนที่สองถูกเร่งปฏิกิริยาโดยฟอสฟอรัสเพนทาคลอไรด์ เพื่อให้เกิดสารตัวกลางใหม่ ในโครงสร้างโมเลกุลของตัวกลางนี้ อะตอมของออกซิเจนจะถูกใช้ร่วมกันระหว่างวงแหวน -carbolinone และหมู่ cumenone ก่อตัวเป็นวงแหวน วงแหวนนี้เป็นสารตั้งต้นของปฏิกิริยาในขั้นตอนที่ 3
ขั้นตอนที่สามคือการสังเคราะห์ Primidone ในขั้นตอนนี้ โซเดียมไฮดรอกไซด์หรือโพแทสเซียมไฮดรอกไซด์จะถูกใช้เพื่อกระตุ้นปฏิกิริยาการควบแน่นครั้งที่สองเพื่อสร้าง Primidone จากตัวกลางข้างต้น ในระหว่างขั้นตอนนี้ ตัวกลางจะผ่านปฏิกิริยาการควบแน่นภายในไซคลิก ดังนั้นการสังเคราะห์ Primidone จึงเสร็จสมบูรณ์
โดยทั่วไป วิธีการสังเคราะห์คาร์โบลิโนนเป็นวิธีการสังเคราะห์ทั่วไปของ Primidone ซึ่งประสบความสำเร็จในการใช้ปฏิกิริยาต่างๆ เช่น การควบแน่นของ Claisen ปฏิกิริยา Knoevenagel และการควบแน่นภายในไซคลิก เพื่อให้เกิดการสังเคราะห์ Primidone
3. วิธี2-เมทิล-2-บิวทีโนอิกแอซิดเมทิลเอสเทอร์
วิธีนี้อยู่บนพื้นฐานของ 2-เมทิล-2-บิวทีโนอิก แอซิด เมทิลเอสเทอร์ เตรียม Primidone ด้วยปฏิกิริยา และขั้นตอนต่างๆ มีดังนี้:
(1) ให้ความร้อน 2-เมทิล-2-บิวทีโนอิกแอซิด เมทิลเอสเทอร์และยูเรียในเอทานอลสัมบูรณ์เพื่อสร้างสารมัธยันตร์ไพรมิโดน
(2) เติมโซเดียมไฮดรอกไซด์ลงในตัวกลางที่เป็นผลลัพธ์และทำการไฮโดรไลซิสเพื่อสร้าง Primidone
3.1. เส้นทางสังเคราะห์ของ 2-เมทิล-2-บิวทีโนอิกแอซิดเมทิลเอสเทอร์มีดังนี้:
(1) ปฏิกิริยาของไอโซพรีนและกรดฟอร์มิกเพื่อให้ได้ 3-เมทิลฟูแรน-2-กรดคาร์บอกซิลิก
(2) ปฏิกิริยาของ isopentene 3-formate และ trimethylalumina ที่อุณหภูมิสูงเพื่อสร้าง functional hydroxypyridine (4-hydroxy-2-methylpyridine))
(3) เมื่อมีโซเดียมไฮดรอกไซด์ ให้เติมไดเมทิลฟอสไฟต์ (ไดเอทิลฟอสไฟต์) เพื่อทำปฏิกิริยากับไฮดรอกซีไพริดีนเชิงฟังก์ชันภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของพอลิเอไมด์เพื่อสร้าง 2-เมทิล-2-บิวทีโนอิกแอซิดเมทิลเอสเทอร์ (เอทิล {{3} } เมทิล-2-บิวทีโนเอต)
ในขั้นตอนข้างต้น ขั้นตอนแรกคือทำปฏิกิริยาไอโซพรีนกับกรดฟอร์มิกก่อนเพื่อให้ได้ 3-รูปแบบไอโซเพนทีน จากนั้นจึงผ่านสองขั้นตอนของการรีดิวซ์และการเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดเพื่อให้ได้สารประกอบไพริดีนที่ใช้งานได้ ในหมู่พวกเขา ขั้นตอนการรีดิวซ์จะเปลี่ยนกลุ่มคาร์บอกซิลที่แนะนำไปเป็นกลุ่มแอลกอฮอล์ ขั้นตอนการเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดสามารถทำให้กลุ่มไฮดรอกซิลบนวงแหวนคายน้ำและกำจัดออกในขณะที่สร้างสารประกอบไพริดีน จากนั้น ขั้นตอนที่ 3 จึงเป็นขั้นตอนสำคัญของการทำปฏิกิริยา 2-เมทิล-2-เมทิลเอสเทอร์ของกรดบิวทิโนอิก
3. 2. กระบวนการสังเคราะห์ Primidone มีดังนี้:
(1) เมทิล 2-เมทิล-2-บิวทีโนเอตและเบนซาลดีไฮด์ผ่านปฏิกิริยาการควบแน่นของ Claisen เพื่อสร้าง -benzylidene- -บิวทิโรแลคเตต
(2) เมื่อมีโซเดียมไฮดรอกไซด์ -benzylidene- -butyrolactate ผ่านปฏิกิริยาแลคโตไนเซชันเพื่อสร้าง 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione
(3) ทำปฏิกิริยา 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione และ isomenthylidene piperidine ต่อหน้าฟอสฟอรัสเพนตะฟลูออไรด์เพื่อสร้าง Primidone
ในขั้นตอนข้างต้น ขั้นตอนแรกคือการสร้าง -benzylidene- -butyrolactate ผ่านปฏิกิริยาการควบแน่นของ Claisen ของ 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester และ benzaldehyde ปฏิกิริยานี้จำเป็นต้องดำเนินการในที่ที่มีโซเดียมไฮดรอกไซด์ และผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาสามารถแลคโตไนซ์เพิ่มเติมได้
ในขั้นตอนที่สอง -benzylidene- -butyrolactate ผ่านปฏิกิริยาแลคโตไนเซชันเพื่อสร้าง 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione ปฏิกิริยานี้ทำได้โดยการกำจัดโมเลกุลของแอลกอฮอล์ และผลอีกประการหนึ่งของโซเดียมไฮดรอกไซด์ก็คือการดีคาร์บอกซิเลตมอยอิตีของกรดบิวทีโรแลกติกใน -benzylidene- -บิวทิโรแลคเตต ผลิตภัณฑ์สุดท้ายคือ 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione โครงสร้างประกอบด้วยสารตั้งต้นของวงแหวนคาร์โบลิโนนสองวง
ในขั้นตอนที่ 3 วัตถุดิบที่สำคัญของ Primidone: 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione และ isomenthylidenepiperidine จะทำปฏิกิริยาโดยการเร่งปฏิกิริยาของฟอสฟอรัสเพนตาฟลูออไรด์เพื่อสร้าง Primidone ในกระบวนการปฏิกิริยานี้ isomengthylidene piperidine มีบทบาทสำคัญในการส่งเสริมปฏิกิริยาการควบแน่นภายในวงจรระหว่างสารตั้งต้นทั้งสอง Primidone ถูกสังเคราะห์ผ่านขั้นตอนนี้
โดยทั่วไป วิธีการสังเคราะห์ของ 2-เมทิล-2-บิวทีโนอิก แอซิด เมทิลเอสเทอร์เป็นหนึ่งในวิธีการสังเคราะห์ที่สำคัญของ Primidone วิธีการนี้ตระหนักถึงการสังเคราะห์ Primidone ผ่านปฏิกิริยาต่างๆ เช่น Claisen condensation, lactonization reaction และ phosphorus pentafluoride catalysis วัตถุดิบที่จำเป็นสำหรับวิธีการนี้หาได้ง่ายและใช้งานง่าย และเป็นหนึ่งในวิธีการที่สำคัญสำหรับการผลิต Primidone ทางอุตสาหกรรมขนาดใหญ่
4. วิธีการเร่งปฏิกิริยาด้วยกรด:
วิธีการคือดำเนินการเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดใน -carbolinone และกรดอะซิติกเพื่อให้ได้ Primidone ดำเนินการดังนี้:
(1) เติม -carbolinone ลงในกรดอะซิติก เติมตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นกรด และคนจนละลายหมด
(2) เติมโซเดียมคาร์บอเนตลงในระบบปฏิกิริยาและกวนต่อไป
(3) ระบบปฏิกิริยาถูกแยกออก ของแข็งถูกกรอง และผลึก Primidone ถูกสกัดด้วยอีเทอร์
วิธีนี้ใช้งานง่ายและไม่จำเป็นต้องใช้โซเดียมไฮดรอกไซด์ไฮโดรไลซิส แต่ผลผลิตต่ำและไม่เหมาะสำหรับการผลิตจำนวนมาก
ขั้นตอนเฉพาะของวิธีเร่งปฏิกิริยาด้วยกรด Primidone มีดังนี้:
ขั้นตอนแรก: เตรียมเมทิล 2-ฟีนิล-2-บิวทีโนเอต
เส้นทางสังเคราะห์ของ 2-phenyl-2-butenoic acid methyl ester มีดังนี้:
(1) กรดทรานส์เพนทาไดอีโนอิกและไวนิลเมทิลอีเทอร์ผ่านปฏิกิริยาการควบแน่นของ Claisen เพื่อสร้างเมทิลเอสเทอร์ของกรดบิวทิโนอิก 2-เมทิล-2-
(2) เมื่อมีโซเดียมไฮดรอกไซด์ 2-เมทิล-2-บิวทีโนอิกแอซิดเมทิลเอสเทอร์และเบนซาลดีไฮด์จะเกิดปฏิกิริยาการควบแน่นของ Claisen เพื่อสร้าง 2-ฟีนิล-2-บิวทีโนอิกแอซิดเมทิลเอสเทอร์
ปฏิกิริยาการควบแน่นของไคลเซนเป็นปฏิกิริยาประเภทหนึ่งที่เชื่อมโยงโมเลกุลสองโมเลกุลที่มีหมู่เมทิลีนที่แอคทีฟผ่านการสร้างพันธะคาร์บอน-คาร์บอน ปฏิกิริยานี้เป็นหนึ่งในขั้นตอนสำคัญในการสังเคราะห์ Primidone
ขั้นตอนที่สอง: การสังเคราะห์ Primidone
การสังเคราะห์ Primidone ต้องใช้ปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดสองครั้ง ขั้นตอนเฉพาะมีดังนี้:
(1) ประการแรก ในสภาพแวดล้อมที่มีตัวเร่งปฏิกิริยา (เช่น เตตระไฮโดรฟิวแรนหรือเอทานอล) 2-ฟีนิล-2-บิวทีโนอิกแอซิดเมทิลเอสเทอร์และเบนซาลดีไฮด์จะถูกเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดเพื่อสร้าง {{4} }(4-เบนโซอิลออกซี เบนซิล)-2-บิวทีโนอิก แอซิด เมทิลเอสเทอร์ ปฏิกิริยานี้ส่งผลให้เกิดการควบแน่นด้วยกรดของกลุ่มคาร์บอนิลของเบนซาลดีไฮด์กับกลุ่มไฮดรอกซิลของเมทิล 2-ฟีนิล-2-บิวทีโนเอต เพื่อสร้าง 4-benzoyloxybenzyl alcohol moiety
(2) เมื่อมีตัวเร่งปฏิกิริยาเดียวกัน ให้ทำปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาด้วยกรดระหว่างผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาของขั้นตอนก่อนหน้ากับไดเมทิลฟอร์มาไมด์เพื่อให้ได้ Primidone ปฏิกิริยานี้จะทำให้ 4-ส่วนเบนโซอิลซีเบนซิลแอลกอฮอล์ในผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาของขั้นตอนที่แล้วรวมกับไดฟอร์มาไมด์เพื่อสร้างโครงสร้างของวงแหวนคาร์โบลิโนนสองวง
กลไกการเกิดปฏิกิริยาของวิธีเร่งปฏิกิริยาด้วยกรด Primidone มีดังนี้:
ประการแรก 2-ฟีนิล-2-บิวทีโนอิกแอซิดเมทิลเอสเทอร์และเบนซาลดีไฮด์ผ่านปฏิกิริยาการควบแน่นของกรด Claisen ที่เร่งด้วยกรดเพื่อสร้าง 2-(4-เบนโซอิลออกซีเบนซิล)-2-บิวทีโนอิกแอซิดเมทิล เอสเทอร์ ระหว่างการทำปฏิกิริยา ส่วนคาร์บอนิลของเบนซาลดีไฮด์และส่วนไฮดรอกซิลของ 2-ฟีนิล-2-เมทิลเอสเทอร์ของกรดบิวทิโนอิกก่อตัวเป็น adduct ในวงแหวนที่มีสมาชิก 5 อะตอม และในขณะเดียวกันก็สร้าง 1,{{10 }}ผลิตภัณฑ์ที่ทำให้ขาดน้ำ เช่น คีทอล
ต่อจากนั้น 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-butenoic acid methyl ester และ diformamide ทำปฏิกิริยาภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของกรดเพื่อสร้าง Primidone ขั้นตอนปฏิกิริยาคอนกรีตมีดังนี้:
(1) อะตอมไฮโดรเจนของแอลกอฮอล์คีโตนสร้างพันธะไฮโดรเจนกับ OH^- ในตัวเร่งปฏิกิริยา (เช่น เตตระไฮโดรฟิวแรนหรือเอทานอล) เพื่อให้คาร์บอนิลและส่วนอื่นๆ ถูกถ่ายโอนออกไป ทำให้เป็นกลุ่มที่ดี
(2) บนพื้นฐานนี้ คีโตนแอลกอฮอล์ถูกควบแน่นเพื่อสร้างวงแหวนที่มีสมาชิก 2 ชิ้น จากนั้นจึงเกิดปฏิกิริยาการเติมนิวคลีโอฟิลิกเพื่อผลิตสารตั้งต้นของ Primidone 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }ไฮดรอกซี-2,5 - ไดเมทิล- -คาร์โบลิโนน
(3) ในขั้นตอนสุดท้าย ปฏิกิริยาการคายน้ำของวงแหวนจะเกิดขึ้นอีกครั้งในโมเลกุลสารตั้งต้นของ Primidone เพื่อสร้าง Primidone ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย
โดยรวมแล้ว ในการสังเคราะห์ด้วยกรดที่เร่งปฏิกิริยาของ Primidone การควบแน่นของ Claisen สองครั้งจะดำเนินการตามลำดับ ด้วยเหตุนี้จึงรวม benzaldehyde และ methyl 2-phenyl-2-butenoate เพื่อสร้างสารตั้งต้นระดับโมเลกุลของ Primidone กระบวนการนี้ต้องการการเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดเพื่อส่งเสริมปฏิกิริยา ด้วยวิธีนี้ Primidone สามารถได้รับอย่างมีประสิทธิภาพและง่ายดาย และเป็นวิธีสังเคราะห์ที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย
กล่าวโดยย่อ วิธีการหลักในการสังเคราะห์ Primidone คือวิธี -carbolinone, 2-เมทิล-2-วิธีเมทิลเอสเทอร์ของกรดบิวทิโนอิก, วิธีเร่งปฏิกิริยาด้วยกรด เป็นต้น ซึ่งวิธี -carbolinone เป็นวิธีที่สำคัญที่สุดและโดยทั่วไป ใช้แล้ว. ด้วยการพัฒนาเทคโนโลยี นักวิจัยกำลังสำรวจและปรับปรุงวิธีการสังเคราะห์ Primidone อย่างต่อเนื่อง เพื่อเพิ่มผลผลิต ลดต้นทุน และให้ตัวเลือกยาที่ดีขึ้นสำหรับการรักษาทางคลินิก