เทียนเอปไทน์เป็นยาแก้ซึมเศร้าที่มีลักษณะเป็นผงสีขาวหรือสีขาวซึ่งมีรสขม มีความสามารถในการละลายได้ดี ความสามารถในการละลายในน้ำคือ 7.91g/L แต่ไม่ละลายในตัวทำละลายอินทรีย์บางชนิด เช่น อะซีโตน คลอโรฟอร์ม และไดเมทิลซัลฟอกไซด์ ค่อนข้างเสถียรในสภาวะที่แห้งและมีร่มเงา แต่ไวต่อการเกิดออกซิเดชันและไฮโดรไลซิสในแสงแดดและสภาวะที่ชื้น ควรเก็บไว้ในที่อากาศถ่ายเทสะดวก มืด และแห้ง เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่มีคุณสมบัติทางกายภาพที่ดี ดังนั้นจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในการศึกษาการสังเคราะห์และการประยุกต์ใช้สาร
Tianeptine (กรดบูสไปรานิก) เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่ช่วยปรับปรุงอาการซึมเศร้าโดยการปรับสารสื่อประสาทและปฏิกิริยาของระบบประสาท สามารถเตรียมได้จากเส้นทางสังเคราะห์ต่างๆ ซึ่งเราจะอธิบายในรายละเอียดด้านล่าง
1. วิธีการสังเคราะห์ในแหล่งกำเนิด:
วิธีการนี้ได้รับการพัฒนาขึ้นในปี 1980 โดย Antoine Nonclercq นักเคมีชาวฝรั่งเศส ในวิธีนี้ สารละลายของกรดเบนโซอิก (สารประกอบที่หาได้ทั่วไป) และไทโอฟีนคาร์บัลดีไฮด์จะถูกผสมและให้ความร้อนต่อหน้าเบสเพื่อสร้างกรดบัสปิโรนิก ปฏิกิริยานี้ได้มาจากปฏิกิริยาการเติมกรดนิวคลีอิก (การเติมคอนจูเกต) และปฏิกิริยาแลคโตไนเซชันบนคาร์บอนิลของไทโอฟีนฟอร์มัลดีไฮด์
Tianeptine เป็นยาที่ใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้า วิธีการสังเคราะห์ในแหล่งกำเนิดประกอบด้วยสามขั้นตอนต่อไปนี้:
1.1. กรดทาทาลิกทำปฏิกิริยากับไอโซโพรพานอลอะซีตัลเพื่อสร้างไดไอโซโพรพิลโอไอโซโพรพอกซีเบนโซเอต (DPA)
สมการปฏิกิริยา: กรดทาทาลิกบวก 2-ไอโซโพรพานอล → ไดไอโซโพรพิล o-ไอโซโพรพอกซีเบนโซเอต บวก H2O*
ขั้นแรก เติมกรดทาทาลิกและไอโซโพรพานอลลงในเครื่องปฏิกรณ์ ผสมให้ทั่วโดยการกวนและให้ความร้อน จากนั้นเติมตัวเร่งปฏิกิริยาอะซีตัลและสารทำให้คงตัว จากนั้นเพิ่มอุณหภูมิปฏิกิริยาเป็น 120 องศา และดำเนินปฏิกิริยาเป็นเวลา 4-6 ชั่วโมง ในที่สุด ผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาถูกทำให้เย็นลงและกรอง
1.2. DPA ทำปฏิกิริยากับเอทิลีนออกไซด์เพื่อสร้าง 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic acid (THB)
สมการปฏิกิริยา: ไดไอโซโพรพิล o-ไอโซโพรพอกซีเบนโซเอตบวกเอทิลีนออกไซด์ → 4,5,6,7-เตตระไฮโดรเบนโซ[4,5]ไดออกโซอิล-3,5-ไดไอโซโพรพอกซีฟีนิลเบนโซอิกแอซิดบวก2-ไอโซโพรพานอล
ขั้นแรกให้เติม DPA และเอทิลีนออกไซด์ลงในกาต้มน้ำสำหรับทำปฏิกิริยา จากนั้นให้ความร้อนที่ประมาณ 80 องศา และทำปฏิกิริยาต่อไปเป็นเวลา 5-6 ชั่วโมง สินค้าจะค่อยๆเป็นรูปเป็นร่าง หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น ขั้นแรกผลิตภัณฑ์จะถูกสกัดด้วยไอโซโพรพานอล จากนั้นสารสกัดจะถูกสกัดเป็นชั้นด้วยน้ำในสัดส่วนหนึ่งเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ THB
1.3. เมื่อมี cyclopropanone และ 6-aminocaproic acid THB จะผ่านกระบวนการ acylation, carbonyl reduction และ decarboxylation เพื่อสร้าง Tianeptine
สมการปฏิกิริยา: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic acid บวก cyclopropanone บวก 6-aminocaproic acid บวก H2SO4 → Tianeptine บวก CO2 บวก H3PO4 บวก H2O
ขั้นแรก ใส่ THB, ไซโคลโพรพาโนน และ6-กรดอะมิโนคาโปรอิกแอซิดทั้งหมดลงในกาต้มปฏิกิริยา แล้วเติม H2SO4 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา อุณหภูมิของปฏิกิริยาเพิ่มขึ้นเป็น 80-85 องศาเซลเซียส และเวลาในการทำปฏิกิริยาดำเนินต่อไปเป็นเวลา 6-8 ชั่วโมงจนกระทั่งปฏิกิริยาเสร็จสิ้นอย่างสมบูรณ์ จากนั้น ผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาจะถูกทำให้เย็น ทำให้เป็นกลาง กรอง ล้าง และทำให้แห้ง เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ Tianeptine ที่มีความบริสุทธิ์สูง
กล่าวโดยสรุป วิธีการสังเคราะห์ในแหล่งกำเนิดของเทียนเปปไทน์ประกอบด้วยหลายขั้นตอน เช่น ปฏิกิริยาอะซีตัล ปฏิกิริยาเอทิลีนออกไซด์และอะซิเลชัน ปฏิกิริยาการลดคาร์บอนิลและปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชัน ในกระบวนการเตรียมที่เกิดขึ้นจริง จำเป็นต้องมีการควบคุมสภาวะของปฏิกิริยา การใช้ตัวเร่งปฏิกิริยา และการทำให้ผลิตภัณฑ์บริสุทธิ์ เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ Tianeptine คุณภาพสูง
2. วิธีการสังเคราะห์ Giacomini:
หลักการของการสังเคราะห์นี้คือการทำปฏิกิริยา 5-คลอโร-ไทโอฟีน-2-ฟอร์มิลคลอไรด์กับโบรโมอะซีเตตเพื่อสร้าง 5-คลอโร-2-(2-โบรโมเอทอกซี)-ไทโอฟีน 5-คลอโร-2-(2-โบรโมเอทอกซี)ไทโอฟีนจะทำปฏิกิริยากับเบนโซเอตเพื่อผลิตเอทิล 5-คลอโร-2-(2-เมทอกซีฟีนิล)-บิวเทนสไปโรเนต สารประกอบนี้ถูกไฮโดรไลซ์เพื่อให้ได้ Tianeptine
วิธีการสังเคราะห์ Giacomini เป็นเส้นทางสังเคราะห์ชนิดหนึ่งที่ใช้กันทั่วไปของ Tianeptine และหลักการของปฏิกิริยาเคมีมีดังนี้:
1. เมื่อมีกรดซัลฟิวริก 25-ไดเมทิลอะนิลีนจะทำปฏิกิริยากับโพแทสเซียมเปอร์คาร์บอเนตเพื่อสร้างไดเมทิลลาริลคีโตน
2. ปฏิกิริยาการควบแน่นของ Knoevenagel ของ dimethylaryl ketone และ thiadiazole ภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของกรดซัลฟิวริกทำให้เกิด 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenoic acid
3. 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thidiazolyl-2-butenoic acid ผ่านการลดปริมาณไฮโดรเจนเมื่อมีโซเดียมโบโรไฮไดรด์เพื่อสร้าง Tianeptine
ขั้นตอนสังเคราะห์:
(1) การสังเคราะห์ไดเมทิลอะริลคีโตน:
(1.1) ใส่ 25-ไดเมทิลอะนิลีนและโพแทสเซียมเปอร์คาร์บอเนตลงในขวดปฏิกิริยา เติมกรดซัลฟิวริกเล็กน้อยแล้วคนให้เข้ากัน
(1.2) เติมกรดซัลฟิวริกจำนวนมากและทำปฏิกิริยาเป็นเวลา 2 ชั่วโมงภายใต้การควบคุมอุณหภูมิ ควรรักษาอุณหภูมิของปฏิกิริยาไว้ที่ประมาณ 0 องศาถึง 5 องศา หลังจากทำปฏิกิริยาแล้ว การกรองจะได้ตะกอนสีเขียวหญ้า
(1.3) ตะกอนถูกเติมลงในคลอโรฟอร์มและตกผลึกใหม่ด้วยเอธานอลเพื่อให้ได้ผลึกสีขาวคล้ายเข็ม หลังจากการกรองและทำให้แห้ง จะได้ผลิตภัณฑ์ไดเมทิลอะริลคีโตน
(2) การสังเคราะห์ 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thidiazolyl-2-butenoic acid:
(2.1) เติม dimethyl aryl ketone และ thiadiazole ลงใน cyclohexane แล้วคนให้เข้ากัน
(2.2) เติมกรดกำมะถันจำนวนมากแล้วทำปฏิกิริยาที่อุณหภูมิ 40 องศา เป็นเวลา 30 นาที หลังจากทำปฏิกิริยา ทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้อง โบรมีนถูกเติมแยกจากกัน และทำปฏิกิริยาอีกครั้งที่ 40 องศาเป็นเวลา 1 ชั่วโมง หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น จะได้ชั้นโซเดียมคาร์บอเนตสีแดง
(2.3) ชั้นโซเดียมคาร์บอเนตสีแดงถูกกรองออกเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ของ 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thidiazolyl-2-butenoic acid
(3) การสังเคราะห์ Tianeptine:
(3.1) เติม 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thidiazolyl-2-butenoic acid และ sodium borohydride ลงในเอทานอลแล้วคนให้เข้ากัน
(3.2) ที่อุณหภูมิห้อง ค่อยๆ เติมไดคลอโรมีเทนทีละหยดลงในสารละลายปฏิกิริยาภายใต้การกวนอย่างต่อเนื่อง และทำปฏิกิริยาเป็นเวลา 2 ชั่วโมง ควรให้ความร้อนอย่างต่อเนื่องในระหว่างกระบวนการเพื่อให้แน่ใจว่าปฏิกิริยาดำเนินไป
(3.3) หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น กรดไฮโดรคลอริกเจือจางจะถูกเติมทีละหยดจนถึง pH 2 ชั้นสารอินทรีย์ถูกสกัดด้วย n-hexane และกระบวนการสกัดซ้ำหลายครั้งเพื่อขจัดสิ่งเจือปน จากนั้น ตัวทำละลายจะถูกกรองออกโดยการกรองเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ของเทียนเอปทีน
3. เส้นทางลุนด์เบค:
วัสดุตั้งต้นของเส้นทางลุนด์เบคคือ 2-(4-ฟลูออโรฟีนิล)กรดโพรพาโนอิก ซึ่งสังเคราะห์โดยปฏิกิริยาอะไซเลชันและการจัดเรียงใหม่เป็น 5-เมทิล-2-(4- ฟลูออโรฟีนิล)-4-ฟีนิล -เอทิล 4,5-ไดไฮโดรไทโอฟีน-3-คาร์บอกซิเลต ต่อไป เอทิลคาร์บอกซิเลตนี้จะถูกเติมไฮโดรเจนเพื่อให้ได้เอทิล 5-เมทิล-2-(4-ฟลูออโรฟีนิล)-4-ฟีนิล-4,5-ไดไฮโดรไทโอฟีน{{16 }}ไฮดรอกซีอะซีเตต เอทิลไกลโคเลตนี้ผ่านการหมุนเวียนภายใต้สภาวะที่เป็นด่างเพื่อผลิตเทียนเอปไทน์
4. อเล็กซานเดอร์ แมคเคลย์ วิลเลียมส์:
วิธีนี้ขึ้นอยู่กับปฏิกิริยาคาร์บอนิเลชั่น ประการแรก 14-บิวเทนไดออลไดโพรพิโอเนตและ3-อะมิโน-5-โบรโมไทโอฟีนเกิดปฏิกิริยาควบแน่นต่อหน้า DMF ถัดไป สารประกอบที่ได้รับหลังจากการขจัดการป้องกันจะถูกอะซิเลตด้วยกรดเบนโซอิกต่อหน้าโพแทสเซียมคาร์บอเนต ในที่สุด ผลิตภัณฑ์นี้ผ่านกระบวนการไฮโดรไลซิสและแลคโตไนเซชันภายใต้สภาวะที่เป็นด่างเพื่อให้ได้สารเทียนเอปไทน์
5. วิธีการสังเคราะห์ Rao S. Rapaka:
ในวิธีนี้ 5-โบรโม-2-ออเรนจ์ไทโอฟีนจะทำปฏิกิริยากับซัลโฟนิลคลอไรด์เพื่อสร้าง 5-โบรโม-2-ซัลโฟนิลคลอโรไทโอฟีน จากนั้น สารประกอบนี้จะทำปฏิกิริยากับกรดเบนโซอิกใน DMF เพื่อให้ 5-เบนโซอิลออกซี-2-ซัลโฟนิลคลอโรไทโอฟีน จากนั้นจะทำปฏิกิริยากับ ethylenediamine ที่อุณหภูมิสูงเพื่อสร้างเกลือโซเดียมของ Tianeptine
สรุป:
Tianeptine เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่มีศักยภาพซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายทั่วโลก วิธีการสังเคราะห์ 5 วิธีที่แนะนำข้างต้นมีแหล่งที่มาของตัวกลางและสภาวะของปฏิกิริยาที่แตกต่างกัน แต่ละวิธีมีข้อดีและข้อเสียต่างกันไป ในหมู่พวกเขา วิธีการสังเคราะห์ในแหล่งกำเนิดมีปฏิกิริยาที่เรียบง่ายและวัตถุดิบที่หาได้ง่าย คุณภาพระดับกลางของเส้นทาง Lundbeck นั้นค่อนข้างสูง ผลผลิตต่ำ และมีการสร้างขยะจำนวนมาก ความยากหลักของเส้นทางการสังเคราะห์ของ Alexander McClay Williams อยู่ที่ปฏิกิริยาหลายขั้นตอน วิธีการสังเคราะห์ของ Rao S. Rapaka คุณภาพของสารตัวกลางจะสูงกว่าและต้องมีการเตรียมอย่างระมัดระวัง ในขณะที่วิธี Giaco Mni นั้นซับซ้อนกว่าแต่จะได้ผลผลิตที่สูงกว่า