วิธีการสังเคราะห์เบนซิมิดาโซลคืออะไร

เบนซิมิดาโซลเป็นสารประกอบเฮเทอโรไซคลิกไนโตรเจนที่สำคัญ ซึ่งมีกิจกรรมทางชีวภาพที่หลากหลายและการใช้งานทางเภสัชกรรม ในการสังเคราะห์สารอินทรีย์ วิธีการสังเคราะห์เบนซิมิดาโซลส่วนใหญ่จะมีดังต่อไปนี้:

1. วิธีไดอาโซ:

วิธีไดอะโซเนียมเป็นหนึ่งในวิธีการดั้งเดิมในการเตรียมเบนซิมิดาโซล ดังที่แสดงในรูปด้านล่าง ขั้นแรกให้ทำปฏิกิริยาไนโตรเบนซีนกับอัลดีไฮด์หรือคีโตนเพื่อสร้างสารประกอบไดโซที่มีอะซิล จากนั้นใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาทองแดงสำหรับปฏิกิริยาคู่ควบ Kanaiji เพื่อสร้างเบนซิมิดาโซล

การเตรียมเบนซิมิดาโซลด้วยวิธีไดอะโซเนียมนั้นยุ่งยาก มีความต้องการตัวทำละลายสูง และสภาวะการเกิดปฏิกิริยาค่อนข้างรุนแรง ดังนั้นโดยทั่วไปจึงไม่เหมาะสำหรับการผลิตทางอุตสาหกรรมและการสังเคราะห์ในปริมาณมาก

ต่อไปนี้เป็นขั้นตอนการทดลองของการสังเคราะห์ไดอะโซเนียมของเบนซิมิดาโซล:

ขั้นตอนที่ 1: การเตรียมเกลือไนไตรท์ของสวรรค์:

ใช้อะนิลีนในปริมาณที่เหมาะสม (1 มิลลิโมล) แล้วเติมลงในกรดกลาเซียลอะซิติก 10 มล. และน้ำ 5 มล. จากนั้นค่อยๆ เติมโซเดียมไนไตรท์ (1 มิลลิโมล) ลงในสารละลาย หลังจากกวนเป็นเวลา 5 นาที ให้วางไว้ในอ่างน้ำที่ 0 องศาเพื่อควบคุมอุณหภูมิ ในระหว่างการทำปฏิกิริยา สารตั้งต้นควรเก็บไว้ต่ำกว่า 0 องศา การควบคุมอุณหภูมิของสารตั้งต้นมีความสำคัญเนื่องจากไนไตรท์ไม่เสถียรและสลายตัวได้ง่าย หลังจากปฏิกิริยาถึงระดับที่พอใจแล้ว ควรใช้ไนไตรต์ของอะนิลีนในปฏิกิริยาถัดไปทันที

ขั้นตอนที่ 2: การเตรียมเบนซีน-1,2-เกลือไดอะโซเนียม:

เบนซีน{{0}},2-ไดโอน (1 มิลลิโมล) ละลายในสารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์ (1 มิลลิโมล) จากนั้นเติมไนไตรต์ที่เตรียมด้วยอะนิลีนและทำปฏิกิริยาที่ระดับ 0 องศาเป็นเวลา 2-3 ชั่วโมงจนกระทั่งปฏิกิริยาสมบูรณ์ ระหว่างการทำปฏิกิริยาควรควบคุมอุณหภูมิให้ต่ำกว่า 0 องศา หลังจากเกิดปฏิกิริยา ผลิตภัณฑ์ที่ได้จะก่อตัวเป็นของแข็งซึ่งสามารถกำหนดโครงสร้างได้ทางสเปกโตรสโกปี

ขั้นตอนที่ 3: การเตรียมเบนซิมิดาโซล:

ใช้เบนซีน{{0}},2-เกลือไดอะโซเนียม (1 มิลลิโมล) เติมไดเอทิลไทโออะซีเตต (2 มิลลิโมล) คนให้เข้ากัน และทำปฏิกิริยาที่ 0 องศาเป็นเวลา 2-3 ชั่วโมงจนกระทั่งปฏิกิริยา สมบูรณ์. หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น สารละลายปฏิกิริยาถูกเติมทีละหยดลงในน้ำเย็นเพื่อสร้างตะกอน หลังการบำบัดด้วยกรดเจือจาง ผลิตภัณฑ์ถูกสกัดด้วยคลอโรฟอร์มและตะกอนถูกทำให้แห้งเหนือ Na2SO4 โครงสร้างของผลิตภัณฑ์ที่ได้สามารถวิเคราะห์ได้ด้วย NMR สเปกโทรสโกปี

2. วิธีตัวทำละลายอินทรีย์:

วิธีตัวทำละลายอินทรีย์เป็นวิธีที่ประหยัดและสะดวกสำหรับการสังเคราะห์เบนซิมิดาโซล ประการแรก กรดพทาลิกและอะมิโนฟีนอลถูกควบแน่นด้วยความร้อนเพื่อสร้าง 1,2-ฟีนิลีนไดเอมีน (เช่น o-ฟีนิลีนไดเอมีน) จากนั้นทำปฏิกิริยาโดยให้ความร้อนในตัวทำละลายอินทรีย์เพื่อให้ได้เบนซิมิดาโซล วิธีนี้ไม่ต้องการตัวเร่งปฏิกิริยาและสภาวะการเกิดปฏิกิริยามากเกินไป และมีการใช้งานที่ง่ายและให้ผลตอบแทนสูง

ขั้นตอน:

(1) ขยี้ 2-aminobenzonezimidazole:

เพิ่ม 2-aminobenzonezimidazole ลงใน ball mill และทำการกัด ball ร่วมกับตัวหัวกัด ball และตัวกลางในการกัด ball จนกว่าจะถูกบดเป็นเนื้อเดียวกันเพื่อให้ได้ผงขนาดไมครอน จุดประสงค์ของการบดคือเพื่อเพิ่มพื้นที่ผิวเฉพาะของ 2-aminobenzonezimidazole ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อปฏิกิริยาที่ตามมา

(2) ปฏิกิริยาอะซิเลชัน:

เติม 2-aminobenzonezimidazole และกรดคาร์บอกซิลิกหรือสารทำปฏิกิริยาแอนไฮไดรด์ที่บดแล้วลงในกาต้มปฏิกิริยาในสัดส่วนที่แน่นอน ส่งผ่านก๊าซเฉื่อย (เช่น ไนโตรเจน) และเริ่มปฏิกิริยาอะซิเลชันที่อุณหภูมิหนึ่ง สภาวะการเกิดปฏิกิริยาเฉพาะแตกต่างกันไปตามรีเอเจนต์และตัวทำละลายที่แตกต่างกัน โดยทั่วไป อุณหภูมิในการทำปฏิกิริยาจะอยู่ระหว่าง 70-120 องศาเซลเซียส และเวลาในการทำปฏิกิริยาคือ 4-24 ชั่วโมง

(3) เพิ่มอัลคาไลน์:

หลังจากเกิดปฏิกิริยา ให้เติมอัลคาไลจำนวนหนึ่ง (เช่น โซเดียมซัลเฟต โซเดียมไฮดรอกไซด์ ฯลฯ) เพื่อเร่งปฏิกิริยาให้สมบูรณ์ ปริมาณของเบสที่เติมโดยทั่วไปคือ 1-2 เท่าของมวลของกรดคาร์บอกซิลิกหรือแอนไฮไดรด์รีเอเจนต์ และเวลาในการทำปฏิกิริยาคือ 10-30 นาที

(4) การแยกและการทำให้บริสุทธิ์:

ของผสมปฏิกิริยาถูกเทลงในกรวยแยก, ล้างด้วยน้ำและตัวทำละลายอื่นๆ เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ขั้นกลางสีขาวคล้ายน้ำนม ผลิตภัณฑ์ขั้นกลางถูกถ่ายโอนไปยังเครื่องระเหยแบบหมุน และตัวทำละลายถูกกำจัดออกโดยการควบคุมอุณหภูมิและสุญญากาศเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์บริสุทธิ์เบื้องต้น ในที่สุด ผลิตภัณฑ์สามารถทำให้แห้งใน desiccator เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ Benzimidazole

โดยทั่วไปแล้ว กระบวนการเตรียมเบนซิมิดาโซลโดยใช้วิธีตัวทำละลายอินทรีย์นั้นค่อนข้างง่าย แต่ควรให้ความสนใจกับการเลือกสภาวะของปฏิกิริยาและการทำให้บริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ขั้นกลางระหว่างปฏิกิริยา ผ่านการทดสอบและเพิ่มประสิทธิภาพซ้ำๆ ทำให้ได้ Benzimidazole ที่มีความบริสุทธิ์สูง

3. วิธีสังกะสีคลอไรด์:

วิธีการซิงก์คลอไรด์ยังเป็นวิธีการที่สำคัญสำหรับการเตรียมเบนซิมิดาโซล โดยการทำปฏิกิริยากับฮาโลเบนซีนกับยูเรีย 2-ฮาโลฟีนิลยูเรียจะถูกสร้างขึ้น จากนั้นจึงทำปฏิกิริยาแทนที่ด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาสังกะสีคลอไรด์เพื่อสร้างเบนซิมิดาโซล ตัวเร่งปฏิกิริยาสังกะสีคลอไรด์มีบทบาทสำคัญในปฏิกิริยานี้ ซึ่งสามารถเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยาและผลผลิตได้

ขั้นตอนของวิธีซิงค์คลอไรด์มีดังนี้:

3.1. การปรับสภาพ: รวบรวมวัตถุดิบและรีเอเจนต์ที่จำเป็น วัตถุดิบหลักในการสังเคราะห์เบนซิมิดาโซลคือ 1,2-ฟีนิลีนไดเอมีนและสารอะเซทิล นอกจากนี้ ยังจำเป็นต้องใช้รีเอเจนต์ เช่น โซเดียมคาร์บอเนต ซิงค์คลอไรด์ และเอทานอล

3.2. เตรียมสารตั้งต้น: ขั้นแรกให้ละลายฟีนิลีนไดเอมีนในเอทานอล 10 มล. แล้วคนจนละลายหมด จากนั้นเติม HCl 37 เปอร์เซ็นต์ลงไปและกวนต่อไป เติมโซเดียมคาร์บอเนตให้เพียงพอเพื่อปรับค่า pH ของระบบปฏิกิริยาให้อยู่ที่ประมาณ 7-8 แล้วเติมเอทานอล

3.3. เติมซิงค์คลอไรด์: ละลายซิงค์คลอไรด์ในเอทานอลในปริมาณที่เหมาะสม จากนั้นค่อยๆ เติมสารตั้งต้นในขณะที่กวนต่อไป อุณหภูมิของมวลปฏิกิริยาถูกรักษาไว้ไม่ให้เกิน 30 องศาหลังจากการเติม

3.4. ปฏิกิริยา: กวนสารตั้งต้นที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 3-6 ชั่วโมงจนกระทั่งผลิตภัณฑ์ก่อตัวขึ้น ระหว่างการทำปฏิกิริยา อาจมีการสร้างไฮโดรเจนคลอไรด์จำนวนเล็กน้อยขึ้น ซึ่งจำเป็นต้องกำจัดออกให้ทันเวลา

3.5. การนำผลิตภัณฑ์กลับมาใช้ใหม่: หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น สารละลายที่ทำปฏิกิริยาจะถูกกรองผ่านกระดาษกรอง และจะได้ผลิตภัณฑ์ที่เป็นของแข็งหลังจากการกรอง ผลิตภัณฑ์ถูกละลายซ้ำด้วยเอทานอล 10 มล. และทำให้สีจางลงด้วยถ่านกัมมันต์เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่บริสุทธิ์

3.6. การทดสอบผลิตภัณฑ์: การทดสอบความบริสุทธิ์ โครงสร้าง และคุณสมบัติทางกายภาพของผลิตภัณฑ์ เช่น การวัดจุดหลอมเหลว สเปกตรัม และคุณสมบัติอื่นๆ เพื่อตรวจสอบว่าผลิตภัณฑ์เป็นไปตามข้อกำหนดหรือไม่ ในการทำงานจริง จำเป็นต้องปรับสภาวะการเกิดปฏิกิริยาให้เหมาะสม รวมถึงอุณหภูมิของปฏิกิริยา เวลาในการทำปฏิกิริยา ปริมาณตัวทำปฏิกิริยา และปัจจัยอื่นๆ เพื่อให้ได้ผลของปฏิกิริยาที่ดีขึ้นและผลผลิตของผลิตภัณฑ์

ในวิธีเบนซิมิดาโซลซิงค์คลอไรด์ สังกะสีคลอไรด์ทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาเพื่อช่วยให้ปฏิกิริยาการควบแน่นของสารประกอบอะนิลีนและอะเซทิล เบนซิมิดาโซลที่ผลิตด้วยวิธีนี้มีความละเอียดสูง ควบคุมได้ และมีประสิทธิภาพสูง และเป็นหนึ่งในวิธีการสังเคราะห์เบนซิมิดาโซลที่สำคัญ

4. วิธีการเร่งปฏิกิริยาโลหะ:

วิธีการเร่งปฏิกิริยาด้วยโลหะเป็นหนึ่งในวิธีการที่เกิดขึ้นใหม่สำหรับการเตรียมเบนซิมิดาโซล และตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ แพลเลเดียม ทองแดง เหล็ก และอื่นๆ ในทำนองเดียวกัน ในหมู่พวกเขา ตัวเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียมใช้กันอย่างแพร่หลายในการเตรียมเบนซิมิดาโซล วิธีการเฉพาะคือการเติมสารตั้งต้น เช่น p-phenylenediamine และกรดอะโรมาติกอะซิลฟอร์มิกเข้าไปในระบบปฏิกิริยา และเบนซิมิดาโซลถูกสร้างขึ้นจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของตัวเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียม

4.1. วิธีเร่งปฏิกิริยานิกเกิล:

การสังเคราะห์เบนซิมิดาโซลโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยานิกเกิลเกิดขึ้นได้จากปฏิกิริยาการมีเพศสัมพันธ์ข้าม CN ของอะโรมาติกเอมีนผ่านตัวกลางคาร์บอนิล ต่อไปนี้เป็นขั้นตอนการสังเคราะห์เฉพาะ:

ขั้นตอนที่ 1: ภายใต้เงื่อนไขพื้นฐาน อะโรมาติกเอมีนไฮดรอกไซด์จะถูกเตรียมและเปลี่ยนเป็นสารให้อะโรมาติกเอมีน ในปฏิกิริยาจำเป็นต้องใช้ตัวรีดิวซ์โลหะ (เช่น Zn) เพื่อลดอะตอมไนโตรเจนของอะโรมาติกเอมีน

ขั้นตอนที่ 2: ผู้ให้และคาร์บีน (CHCl3/TMF/Ni) ถูกเติมลงในปฏิกิริยา และตัวเร่งปฏิกิริยาถูกรีดิวซ์เป็น Ni(0) โดย Ni(CO)4 เพื่อก่อรูปสารมัธยันตร์คาร์บอนิล ซึ่งก่อรูปขึ้นโดย เติมปฏิกิริยากับคาร์บีน

ขั้นตอนที่ 3: ภายใต้สภาวะการให้ความร้อนและการกวน สารตัวกลางจะก่อตัวเป็นสารประกอบของเบนซิมิดาโซลที่สอดคล้องกันผ่านการถ่ายโอนโปรตอนภายใน และผลิตภัณฑ์สามารถทำให้บริสุทธิ์ได้โดยการสกัดน้ำและคอลัมน์โครมาโทกราฟี

4.2. วิธีเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียม:

การใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียมเพื่อสังเคราะห์เบนซิมิดาโซลเป็นวิธีการที่มีหัวกะทิสูง ผลผลิตสูง และปฏิกิริยาเร็ว ขั้นตอนของวิธีนี้มีดังนี้:

ขั้นตอนที่ 1: ปฏิกิริยาการควบแน่นของอะนิลีนและกรดอะโรมาติก (หรือแอริลเฮไลด์ที่ทำหน้าที่แล้ว) ภายใต้สภาวะพื้นฐานเพื่อสร้างกรดอะโรมาติกเบนซาไมด์

ขั้นตอนที่ 2: การเติมตัวเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียมและสารอัลคาไลน์เพื่อทำให้กรดอะโรมาติกเบนซาไมด์ผ่านปฏิกิริยาการคายน้ำเพื่อสร้างอะโรมาติกเอไมด์ จากนั้นทำปฏิกิริยากับอัลดีไฮด์หรือคีโตนเพื่อสร้างพันธะ NC และ CC ระดับกลาง

ขั้นตอนที่ 3: ตัวกลางจะถูกรีดิวซ์โดยตัวเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียมเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ที่สอดคล้องกันของเบนซิมิดาโซล

สรุปได้ว่า การสังเคราะห์เบนซิมิดาโซลด้วยโลหะที่เร่งด้วยปฏิกิริยามีข้อดีหลายประการ เช่น มีความจำเพาะเจาะจงดี ประสิทธิภาพสูง ประหยัด และใช้งานง่าย บทความนี้จะอธิบายวิธีการทั่วไปสองวิธีในการสังเคราะห์เบนซิมิดาโซล: ตัวเร่งปฏิกิริยาด้วยนิกเกิลและตัวเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียม โดยเฉพาะอย่างยิ่งวิธีการเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียมได้ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายในการผลิตเบนซิมิดาโซลทางอุตสาหกรรม เนื่องจากมีข้อได้เปรียบในการเลือกใช้สูง ความเร็วในการเกิดปฏิกิริยาที่รวดเร็ว และการใช้งานง่าย

นอกจากนี้ยังมีวิธีการสังเคราะห์อื่นๆ อีก เช่น ปฏิกิริยาการควบแน่นของแนพทาลีนและยูเรียเพื่อสร้างเบนซิมิดาโซลและอื่นๆ ในทำนองเดียวกัน โดยทั่วไป มีวิธีการสังเคราะห์เบนซิมิดาโซลหลายวิธี และสามารถเลือกวิธีที่เหมาะสมตามเงื่อนไขปฏิกิริยาและระบบปฏิกิริยาที่แตกต่างกัน