เบนโซบาร์บิทอลเป็นยา barbiturate ที่ออกฤทธิ์นาน กระบวนการสังเคราะห์ที่ประสบความสำเร็จได้รับการปรับปรุงหลายครั้ง และปัจจุบันได้มีการพัฒนาวิธีการสังเคราะห์ที่มีประสิทธิภาพที่หลากหลาย Benzobarbital ถูกค้นพบครั้งแรกโดยเภสัชกรชาวเยอรมัน Euichstang ในปี พ.ศ. 2447 เขาเตรียมเบนโซบาร์บิทัลโดยทำปฏิกิริยาเบนโซไฮดราไซด์และไดเมทิลคาร์บอเนต
1. ปฏิกิริยาของ acetophenone และยูเรีย:
วิธีนี้เป็นวิธีสังเคราะห์ที่เก่าแก่ที่สุดของเบนโซบาร์บิทัล ซึ่งสร้างไดฟีนิลยูเรียผ่านปฏิกิริยาระหว่างอะซีโตฟีโนนและยูเรีย และทำปฏิกิริยากับอะซิติกแอนไฮไดรด์ต่อหน้ากรดอะซิติกเพื่อสร้างเบนโซบาร์บิทัล สูตรทางเคมีสำหรับปฏิกิริยาคือ:
Acetophenone บวกยูเรีย → Benzobarbital
ขั้นตอนการทดลอง:
(1) เตรียมสารละลายอะเซโทฟีโนนและยูเรีย ละลาย acetophenone และ urea ใน acetone ตามลำดับ นำไปตั้งไฟและคนให้เข้ากันจนละลายหมด
(2) ผสมสารละลายอะเซโทฟีโนนและยูเรีย หลังจากผสมสารละลายทั้งสองแล้ว คนให้เข้ากันด้วยเครื่องกวนที่อุณหภูมิห้อง โปรดทราบว่ากระบวนการนี้จำเป็นต้องกวนเป็นเวลานานเพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาที่ไม่สมบูรณ์ของยูเรีย
(3) ให้ความร้อนแก่ส่วนผสมของปฏิกิริยา ของผสมของปฏิกิริยาถูกใส่ลงในบีกเกอร์ ปิดฝาและให้ความร้อนในอ่างน้ำมันเพื่อรักษาอุณหภูมิของปฏิกิริยาที่ 100-110 องศา
(4) เครื่องหมุนเหวี่ยงเมื่อสิ้นสุดปฏิกิริยา หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น บีกเกอร์ถูกนำออกมาและปั่นแยกด้วยเครื่องหมุนเหวี่ยง และได้รับตะกอนหลังจากการปั่นแยก
(5) การสะสมของ BENZOBAR BITAL สกัดตะกอนด้วยอะซิโตน สารสกัดผสมกับถ่านกัมมันต์จำนวนเล็กน้อย อุ่นในบีกเกอร์และกรอง ผลึกสีขาวจะก่อตัวขึ้นในของเหลวที่ผ่านการกรอง ซึ่งก็คือ Benzobarbital
(6) การทำให้บริสุทธิ์ด้วยคริสตัล ล้างด้วยสารละลายน้ำกรดกลาเซียล ละลายเบนโซบาร์บิทัลในน้ำยาซักล้าง เติมกรดฟอสฟอริกเข้มข้นหรือกรดซัลฟิวริกเพื่อตกตะกอน จากนั้นกรอง ล้างและทำให้แห้ง
ข้อดีของวิธีนี้คือใช้งานง่าย แต่ให้ผลผลิตต่ำ และสูญเสียวัตถุดิบส่วนใหญ่ ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มต้นทุนการผลิต ในปฏิกิริยานี้ acetophenone และ urea ทำปฏิกิริยาเพื่อสร้าง Benzobarbital เนื่องจากความผันผวนของอะซิโตน การล้างด้วยสารละลายกรดอะซิติกที่เป็นน้ำแข็งสามารถปรับปรุงความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ได้ในระดับหนึ่ง ด้วยการวิเคราะห์เชิงทดลอง เบนโซบาร์บิทัลที่เตรียมได้มีคุณภาพสูงและสามารถตอบสนองความต้องการในการใช้งานในด้านเภสัชกรรมและชีวเคมี
2. ปฏิกิริยาของ phenylamino ketone ester และ HCHO:
วิธีนี้เป็นหนึ่งในวิธีการสังเคราะห์เบนโซบาร์บิทัลที่ใช้บ่อยที่สุด และผลิตเบนโซบาร์บิทัลผ่านปฏิกิริยาระหว่างอะนิลามิโนคีโตเอสเทอร์และฟอร์มาลดีไฮด์ วิธีนี้ใช้งานง่าย แต่ความบริสุทธิ์ของเบนโซบาร์บิทัลต่ำ
3. ปฏิกิริยาของเบนซาลดีไฮด์และไดเมทิลอะคริลาไมด์:
วิธีนี้เป็นการสังเคราะห์เบนโซบาร์บิทัลโดยทำปฏิกิริยาเบนซาลดีไฮด์กับไดเมทิลอะคริลาไมด์ ซึ่งเป็นวิธีการสังเคราะห์อย่างง่าย วิธีนี้มีข้อดีคือให้ผลผลิตสูงและมีความบริสุทธิ์สูง แต่ค่าใช้จ่ายของไดเมทิลอะคริลาไมด์ค่อนข้างสูง
4. ปฏิกิริยาเบนซาลดีไฮด์และยูเรีย:
วิธีการสังเคราะห์คือการผลิตไดฟีนิลยูเรียผ่านปฏิกิริยาของเบนซาลดีไฮด์และยูเรีย และเมื่อมีถ่านกัมมันต์เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ไดฟีนิลยูเรียจะทำปฏิกิริยากับกรดเมทอกซีอะซีติกเพื่อผลิตเบนโซบาร์บิทัล กระบวนการผลิตของวิธีการนั้นง่าย แต่ตัวเร่งปฏิกิริยามีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดมลพิษต่อสิ่งแวดล้อม
กระบวนการสังเคราะห์เบนโซบาร์บิทัลส่วนใหญ่ประกอบด้วยขั้นตอนต่อไปนี้:
1. เติมเบนซาลดีไฮด์และยูเรียลงในตัวทำละลายอินทรีย์ (โดยปกติคือเอทานอล) แล้วคนให้เข้ากัน ระหว่างการทำปฏิกิริยา แก๊สโครมาโตกราฟีมักจะใช้เพื่อหาปริมาณสารตั้งต้นที่เหลืออยู่ ในขั้นตอนแรก มักจะเติมเบนซาลดีไฮด์ในปริมาณที่มากกว่าที่จำเป็นทางทฤษฎีเล็กน้อยเพื่อกำจัดความชื้นออกจากตัวทำละลาย
2. ให้ความร้อนส่วนผสมของปฏิกิริยาจนถึงอุณหภูมิปฏิกิริยาที่เหมาะสม (ปกติคือ 120-125 องศา ) และเก็บไว้เป็นระยะเวลาหนึ่ง ในขั้นตอนนี้ อัตราการแปลงของสารตั้งต้นและความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์สามารถปรับได้ตามอุณหภูมิและเวลาของปฏิกิริยา
3. หลังจากทำปฏิกิริยาเป็นเวลานาน จะเกิดการตกตะกอนในส่วนผสมของปฏิกิริยา ตะกอนจะถูกกำจัดออกและล้างด้วยน้ำหรือแอลกอฮอล์ โดยทั่วไปแล้ว จุดประสงค์ของการล้างคือเพื่อขจัดสิ่งเจือปนและทำให้แห้งเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่บริสุทธิ์ยิ่งขึ้น
4. ผลิตภัณฑ์ถูกทำให้บริสุทธิ์โดยการตกผลึกเพื่อขจัดสิ่งเจือปนและยาที่ตกค้าง ผลิตภัณฑ์สุดท้ายของกระบวนการนี้คือ Benzobarbital
โดยทั่วไปแล้ว กระบวนการสังเคราะห์เบนโซบาร์บิทัลนั้นค่อนข้างง่าย แต่ก็ยังต้องการการสนับสนุนจากเทคโนโลยีและอุปกรณ์บางอย่าง นอกจากนี้ ปัจจัยต่างๆ เช่น อุณหภูมิ เวลาในการทำปฏิกิริยา และสภาวะการเกิดปฏิกิริยาจำเป็นต้องได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดในกระบวนการเพื่อให้แน่ใจว่าผลิตภัณฑ์มีความบริสุทธิ์และมีคุณภาพ
ในกระบวนการสังเคราะห์เบนโซบาร์บิทัล วิธีการทำปฏิกิริยาของเบนซาลดีไฮด์และยูเรียเป็นวิธีการที่สำคัญ วิธีนี้สามารถสังเคราะห์เบนโซบาร์บิทัลที่มีความบริสุทธิ์สูงได้ในเวลาสั้นๆ โดยการควบคุมสภาวะการเกิดปฏิกิริยาอย่างมีเหตุผลและเพิ่มตัวเร่งปฏิกิริยาที่เหมาะสม ซึ่งให้การสนับสนุนทางเทคนิคที่สำคัญสำหรับการผลิตและการใช้ยา
5. ปฏิกิริยาเบนซิลแอลกอฮอล์และยูเรีย:
วิธีการนี้ทำให้เกิดไดฟีนิลยูเรียผ่านปฏิกิริยาระหว่างเบนซิลแอลกอฮอล์และยูเรีย และประสิทธิภาพการเปลี่ยนเบนโซบาร์บิทัลนั้นสูงกว่าวิธีอื่นๆ ในสภาพแวดล้อมที่ปราศจากน้ำ
C7H8O บวก CH4N2O → เบนซาไมด์ไดอะซีเตต
Benzamide diacetate บวก H บวก → ผลิตภัณฑ์ระดับกลาง
สินค้าขั้นกลาง → ค19H16N2O4
ขั้นตอนการทดลอง:
1) เตรียมพื้นผิวปฏิกิริยา:
ขั้นแรก เตรียมเบนซิลแอลกอฮอล์และยูเรีย ไดอะซีเตตเบนซาไมด์สามารถสกัดได้จากส่วนผสมของปฏิกิริยาหลังปฏิกิริยาเพื่อการแยกและการทำให้บริสุทธิ์ต่อไป
2) กระบวนการเกิดปฏิกิริยา:
เบนซิลแอลกอฮอล์และยูเรียถูกเติมลงในขวดปฏิกิริยาตามอัตราส่วนปริมาณสารสัมพันธ์ ดังแสดงในรูปที่ 1 เติมตัวเร่งปฏิกิริยาเมทานอลจำนวนเล็กน้อย คนขวดปฏิกิริยาเพื่อผสมสารประกอบทั้งสองให้เข้ากันเพื่อสร้างส่วนผสมของปฏิกิริยา
เพิ่มตะแกรงโมเลกุล: เพิ่มตะแกรงโมเลกุลลงในขวดปฏิกิริยา ตะแกรงโมเลกุลสามารถดูดซับน้ำและหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาข้างเคียงของปฏิกิริยาได้
การให้ความร้อนแก่ปฏิกิริยา: ส่วนผสมของปฏิกิริยาถูกทำให้ร้อนในเครื่องทำความร้อน สภาวะการให้ความร้อนที่แนะนำคือ: อุณหภูมิของขวดปฏิกิริยาคือ 90-100 องศา และระยะเวลาของปฏิกิริยาคือ 2 ชั่วโมง
การเติม HCl: หลังจากเสร็จสิ้นปฏิกิริยา ส่วนผสมของปฏิกิริยาถูกเติมลงในภาชนะที่มีกรดไฮโดรคลอริก กรดไฮโดรคลอริกจะส่งเสริมกระบวนการไฮโดรไลซิสของผลิตภัณฑ์เบนโซบาร์บิทัล ซึ่งจะเป็นการเพิ่มผลผลิตของผลิตภัณฑ์ การกรองผ่านกระดาษกรอง: ส่วนผสมถูกกรองเพื่อตกตะกอนเบนโซบาร์บิทัลที่บริสุทธิ์
3) กระบวนการแยกและการทำให้บริสุทธิ์
ธรรมชาติของผลิตภัณฑ์เบนโซบาร์บิทัลนั้นมีประสิทธิภาพที่ก้าวกระโดดและต้องการกระบวนการทำให้บริสุทธิ์ที่ละเอียดอ่อน
รวบรวมผลิตภัณฑ์: รวบรวมเบนโซบาร์บิทอลบนกระดาษกรองแล้วใส่ใน desiccator เพื่อดูดซับความชื้นในอากาศเป็นเวลานาน
การสกัด: ใส่ Benzobarbital ที่แห้งลงในอะซิโตนเพื่อสกัด จากนั้นทำให้เข้มข้นและทำให้บริสุทธิ์เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ Benzobarbital ที่บริสุทธิ์
กลไกทางเคมี:
เมื่อเติมเบนซิลแอลกอฮอล์เข้าไปในระบบปฏิกิริยาของยูเรีย เบนซิลแอลกอฮอล์จะเป็นอิเล็กโทรฟิลิกมากกว่ายูเรีย เนื่องจากเบนซิลแอลกอฮอล์มีแนวโน้มที่จะเกิดปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชัน ดังนั้นปฏิกิริยาของเบนซิลแอลกอฮอล์จะก่อตัวเป็นตัวกลางต่อไปนี้: เบนซาไมด์ไดอะซีเตต (C9H10N2O3) สิ่งนี้สามารถแสดงได้ด้วยปฏิกิริยาต่อไปนี้:
เบนซิลแอลกอฮอล์บวก H2ป.ป.ช2)2 → C9H10N2O3(เบนซาไมด์ไดอะซีเตต) บวก H2O
ต่อไป เมื่อมีตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นกรด หมู่ไฮดรอกซิลในรายการสายโซ่ยาวไดอะซิเตตเบนซาไมด์จะถูกทำให้เป็นนามธรรมโดยกรด หมู่คาร์บอนิลที่สูญเสีย H บวกจะกลายเป็นอิเล็กโทรฟิลิกมากขึ้น ดังนี้
C9H10N2O3(เบนซาไมด์ไดอะซีเตต) บวก Hบวก→ สินค้าขั้นกลาง
จากนั้นตัวกลางนี้จะถูกเร่งด้วยปฏิกิริยาการคายน้ำภายในที่เร่งปฏิกิริยาด้วยกรดเพื่อให้ได้เบนโซบาร์บิทัล ในปฏิกิริยานี้ แอลกอฮอล์ปฐมภูมิจะทำปฏิกิริยาก่อนที่จะได้รับการเชื่อมโยงระหว่างแอลกอฮอล์กับเอสเทอร์ การเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดมีความจำเป็นในการทำลายหมู่ไฮดรอกซิลและเปลี่ยนแปลงตำแหน่งสัมพัทธ์ของหมู่คาร์บอนิลและคาร์บอนิลต่อไป การเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดทำให้พันธะคาร์บอนิลและเอสเทอร์เข้าใกล้กันมากขึ้น ซึ่งจะช่วยเร่งปฏิกิริยาเคมีให้เร็วขึ้น ดังนี้
ผลิตภัณฑ์ขั้นกลาง → เบนโซบาร์บิทัล
ดังนั้นวิธีการทำปฏิกิริยาของเบนซิลแอลกอฮอล์และยูเรียของเบนโซบาร์บิทัลคือการผลิตเบนโซบาร์บิทัลโดยการผสมส่วนผสมของปฏิกิริยาอย่างละเอียดและทำปฏิกิริยาทางเคมีที่สำคัญภายใต้การกระทำของการเร่งปฏิกิริยาด้วยกรด
6. ปฏิกิริยาของอะนิลีนและไดเมทิลคาร์บอเนต:
วิธีการคือการผลิต -phenyl- -(2,2-dimethyl-1-pyrazol) acetone) โดยทำปฏิกิริยากับ anilinone และ dimethyl carbonate และแปลงเป็น Benzobarbital ต่อหน้ากรดซัลฟิวริก วิธีนี้ใช้งานง่าย แต่ใช้เวลาในการตอบสนองนาน จึงไม่เหมาะสำหรับการผลิตจำนวนมาก
โดยทั่วไป มีวิธีการสังเคราะห์เบนโซบาร์บิทัลหลายวิธี แต่ส่วนใหญ่เน้นที่ปฏิกิริยาของสารประกอบ เช่น เบนซาลดีไฮด์ อะนิลามิโนคีโตน อะซิโตฟีโนน และยูเรีย วิธีการสังเคราะห์ที่แตกต่างกันมีข้อดีและข้อเสียซึ่งจำเป็นต้องเลือกตามสถานการณ์เฉพาะ