วิทยาศาสตร์เบื้องหลังตัวรับ Fluralaner และ GABA

ฟลูราลาเนอร์ได้กลายเป็นหนึ่งในสารประกอบไอโซซาโซลีนที่ได้รับการศึกษามากที่สุดในปรสิตวิทยาสมัยใหม่และเภสัชวิทยาทางสัตวแพทย์ ศักยภาพที่โดดเด่นของมันต่อเห็บ หมัด และสัตว์ขาปล้องอื่นๆ - ปรสิตภายนอก - มีต้นกำเนิดมาจากกลไกระดับโมเลกุลที่แม่นยำซึ่งเกี่ยวข้องกับตัวรับสารสื่อประสาทที่ยับยั้งในระบบประสาทของสัตว์ขาปล้อง การทำความเข้าใจว่า fluralaner มีปฏิกิริยาอย่างไรกับตัวรับ GABA จะทำให้เข้าใจได้ว่าเหตุใดโมเลกุลนี้จึงทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพ และเหตุใดจึงถือคำมั่นสัญญาดังกล่าวสำหรับการวิจัยและพัฒนาเชิงพาณิชย์อย่างต่อเนื่อง

แท็บเล็ต Fluralaner

1.ข้อกำหนดทั่วไป (ในสต็อก)
(1) วิธีแก้ปัญหา
(2)แท็บเล็ต
(3) การฉีด
(4) สเปรย์
(5) หยด
2.การปรับแต่ง:
เราจะเจรจาเป็นรายบุคคล OEM/ODM ไม่มีแบรนด์ เพื่อการค้นคว้าวิจัยเท่านั้น
รหัสภายใน:BM-2-079
ฟลูราลาเนอร์ CAS 864731-61-3
ตลาดหลัก: สหรัฐอเมริกา, ออสเตรเลีย, บราซิล, ญี่ปุ่น, เยอรมนี, อินโดนีเซีย, อังกฤษ, นิวซีแลนด์, แคนาดา ฯลฯ

Fluralaner เชื่อมโยงกับตัวรับ Arthropod GABA อย่างไร

พื้นฐานโครงสร้างของการเลือกเข้าเล่ม

ฟลูราลาเนอร์เป็นสารประกอบไอโซซาโซลีน ซึ่งเป็นที่รู้จักจากความสามารถที่แข็งแกร่งในการจับกับช่องไอออนลิแกนด์{0}}ที่มีรั้วรอบขอบชิดในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง โมเลกุลมีโครงอะโรมาติกที่แทนที่ไตรฟลูออโรเมทิล-และเข้ากันได้ดีมากกับจุดจับอัลโลสเตริกในโดเมนเมมเบรนของช่องคลอไรด์ที่มีเปลือกแข็ง GABA- กระเป๋านี้แยกจากไซต์การจดจำ GABA ทางกายภาพ บางครั้งมันถูกเรียกว่าตำแหน่งการจับ TBOB (t-บิวทิลไบไซโคลฟอสโฟโรไทโอเนต) หรือตำแหน่งแอนทาโกนิสต์ที่ไม่มีการแข่งขัน ซึ่งหมายความว่า fluralaner ไม่สามารถแข่งขันกับ GABA ในจุดเดียวกันได้

การศึกษาสรีรวิทยาไฟฟ้าเกี่ยวกับตัวรับ GABA ของ Drosophila melanogaster และ Musca domestica ได้ยืนยันว่าฟลูราลาเนอร์สามารถเข้าถึงความเข้มข้นของการยับยั้งในช่วงนาโนโมลาร์- (ค่า IC₉₀ มักจะรายงานต่ำกว่า 10 นาโนโมลาร์ในการเตรียมสัตว์ขาปล้อง) ซึ่งแตกต่างจากปริมาณที่มันจับกับตัวรับ GABA-A ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพียงเล็กน้อย โมเลกุลเป็นแบบคัดเลือกเนื่องจากลำดับของหน่วยย่อยของสัตว์ขาปล้องและหน่วยย่อยของตัวรับสัตว์มีกระดูกสันหลังแตกต่างกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเอนริเก้ของเมมเบรน M2 และ M3

นี่เป็นคำอธิบายระดับโมเลกุลว่าทำไมจึงปลอดภัยสำหรับสายพันธุ์ที่ไม่ใช่-

การเลือกหน่วยย่อยของตัวรับในสัตว์ขาปล้อง

Fluralaner ไม่ทำงานในลักษณะเดียวกันกับชนิดย่อยของตัวรับ GABA ทั้งหมด นักวิทยาศาสตร์พบว่าตัวรับที่มีหน่วยย่อย RDL (ความต้านทานต่อ Dieldrin) มีความสามารถในการจับตัวที่แข็งแกร่งที่สุด เนื่องจากหน่วยย่อย RDL เป็นหน่วยย่อยหลักในการยับยั้งที่พบในแมลงส่วนใหญ่ ตั้งแต่เห็บขาดำ- ไปจนถึงหมัดแมว กระเป๋าเมมเบรนที่ไม่ชอบน้ำของยูนิตย่อย RDL เข้ากันได้อย่างลงตัวกับโซ่ด้านข้างที่เป็นไลโปฟิลิกของฟลูราลาเนอร์ ทำให้คอมเพล็กซ์ตัวรับยามีความเสถียรและปิดกั้นช่องสัญญาณได้นานขึ้น

Fluralaner และส่วนต่อประสานเมมเบรนของ GABA-Gated Channels

สถาปัตยกรรมของบริเวณช่องรูพรุน

ช่องคลอไรด์ที่ถูกกระตุ้นโดย GABA เป็นส่วนหนึ่งของซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับลูป Cys- ตัวรับการทำงานแต่ละตัวประกอบด้วยหน่วยย่อยห้าหน่วยที่จัดกลุ่มอย่างสมมาตรรอบๆ ไอออนที่อยู่ตรงกลาง-ซึ่งเป็นตัวนำไฟฟ้า แต่ละหน่วยย่อยมีเอนริเก้สี่เอนริเก้ในโดเมนเมมเบรน (M1–M4) เกลียว M2 จากแต่ละหน่วยย่อยเรียงตามรูพรุนของช่องสัญญาณ ตำแหน่งการจับตัวต้านแบบไม่มีคู่แข่งอยู่ที่จุดบรรจบกันของเอนริเก้ M2 และ M3 สองอันที่อยู่ใกล้เคียง ซึ่งอยู่ลึกเข้าไปในไขมัน-ที่หันหน้าเข้าหาส่วนต่อประสานของเมมเบรน ตรงนี้แหละครับฟลูราลาเนอร์เกาะติดกับเยื่อหุ้มเซลล์

ปฏิสัมพันธ์นี้ได้รับการแม็ปอย่างละเอียดโดยใช้การศึกษาการเชื่อมต่อด้วยคอมพิวเตอร์และการวิเคราะห์การกระจัดของเรดิโอลิแกนด์

ด้วยสารตกค้างของลิวซีนและทรีโอนีนที่อนุรักษ์ไว้ในเกลียว M2 วงแหวนไอโซซาโซลีนของฟลูราลาเนอร์จึงสร้างพันธะที่ไม่ชอบน้ำที่สำคัญ ในเวลาเดียวกัน หมู่เอริลที่มีฟลูออริเนตของสารประกอบจะลิ่มตัวเข้าไปในช่องกันน้ำ-ซึ่งเกิดขึ้นที่จุดที่ M1 และ M2 มาบรรจบกัน จุดสัมผัสทั้งสองจุดทำให้เกิดสารเชิงซ้อนสัมพรรคภาพสูง-ที่เสถียร ซึ่งจะหยุดการไหลของไอออนคลอไรด์ผ่านช่องดังกล่าว

ผลที่ตามมาของการปิดล้อมเมมเบรน

ความนำไฟฟ้าของคลอไรด์จะลดลงอย่างมากเมื่อรูพรุนของเมมเบรนถูกปิดกั้นทางกายภาพ ในเซลล์ประสาทของสัตว์ขาปล้องที่มีสุขภาพดี การไหลเข้าของคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิดของ GABA- เป็นสิ่งสำคัญที่ทำให้เซลล์ประสาทไม่สามารถควบคุมได้

โดยทำสิ่งนี้โดยการทำให้เมมเบรนมีประจุมากขึ้นและไฮเปอร์โพลาไรซ์ หน้าสัมผัสของเมมเบรนคือจุดที่ฟลูราลาเนอร์ติดอยู่ ซึ่งกำจัดเบรกนี้โดยสิ้นเชิง ผลลัพธ์คือปฏิกิริยาลูกโซ่ของการสลับขั้วของเส้นประสาทที่ไม่สามารถควบคุมได้ ซึ่งทำให้เกิดความล้มเหลวในการเคลื่อนไหว อาการชัก และในที่สุดเป็นอัมพาตในสัตว์ขาปล้องที่ได้รับผลกระทบ การบันทึกแพตช์-ที่เผยแพร่จากเซลล์ประสาท Rhipicephalus microplus แสดงให้เห็นว่าช่องสัญญาณทั้งหมดถูกปิดกั้นในระดับที่คล้ายกับการสัมผัสพลาสมาเพื่อการรักษา หลังจากที่ยาถูกรับประทานหรือทาเฉพาะที่

เหตุใดการเปิดใช้งานตัวรับ GABA จึงมีความสำคัญสำหรับกิจกรรม Fluralaner

บทบาทของ Channel Gating State

เมื่อมองแวบแรก มันอาจไม่สมเหตุสมผล แต่การเปิดใช้งานตัวรับ GABA จะทำให้ผลการยับยั้งของฟลูราลาเนอร์แข็งแกร่งขึ้น เนื่องจากตำแหน่งที่มีผลผูกพันคู่อริที่ไม่สามารถแข่งขันได้ในโดเมนเมมเบรนนั้นเข้าถึงได้ง่ายกว่าเมื่อช่องเปลี่ยนจากรูปร่างพัก (ปิด) ไปเป็นรูปร่างเปิด (ไม่ไวต่อแสง) เมื่อโปรตีนอยู่นิ่ง สารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำจะปิดกั้นช่องที่มีผลผูกพันบางส่วน ทำให้ยากที่ยาจะเข้าไปได้ การปล่อย GABA จากภายนอกจะทำให้ channel gating เปลี่ยนไป ซึ่งจะเปลี่ยนรูปร่างของเกลียว M2 สิ่งนี้ทำให้กระเป๋ากว้างขึ้นและเร่งความเร็วของอัตราการเกาะของฟลูราลาเนอร์ได้อย่างมาก

เอฟเฟกต์ "open-channel block" นี้เป็น-ที่รู้จักกันดีในด้านเภสัชวิทยาตัวรับลูป- Cys หมายความว่าฟลูราลาเนอร์ทำงานโดยเชื่อมต่อกับกิจกรรม GABA ในระบบประสาทของสัตว์ขาปล้อง ดังนั้นไซแนปส์ที่ใช้งานอยู่จึงกลายเป็นสถานที่ที่ดีที่สุดสำหรับการสร้างยา

สถานะ-การยับยั้งรีเซพเตอร์ GABA ที่ขึ้นต่อกันโดย Fluralaner

การทำโปรไฟล์จลนศาสตร์ของปฏิกิริยาระหว่างยากับตัวรับ

การยับยั้งแบบขึ้นต่อสถานะ-คือเมื่อโมเลกุลจับกับโปรตีนเป้าหมายอย่างแรงยิ่งขึ้นเมื่ออยู่ในสถานะโครงสร้างบางอย่าง สำหรับ fluralaner การศึกษาโดยใช้ไข่จาก Xenopus laevis ที่ผลิตหน่วยย่อย RDL ของสัตว์ขาปล้องชนิดรีคอมบิแนนท์ได้แสดงให้เห็นว่าสถานะตัวรับแบบเปิดและแบบ desensitized มีค่าคงที่การเชื่อมโยงที่สูงกว่าสถานะพักมาก ในทางตรงกันข้าม อัตราการแยกตัวจะยังคงช้าไม่ว่าช่องนั้นจะอยู่ในรูปร่างใดก็ตาม ซึ่งหมายความว่าโมเลกุลจะอยู่ในถุงเมมเบรนเป็นเวลานานโดยเฉลี่ย

ลักษณะแบบไดนามิกนี้มีประโยชน์ในชีวิตจริง เพราะฟลูราลาเนอร์โดยพื้นฐานแล้วติดอยู่ในช่องเปิดหรือผ่อนคลาย

การปล่อย GABA ซ้ำๆ ที่รอยต่อประสาทและกล้ามเนื้อของอาร์โทรพอดจะสร้างยาที่ตัวรับมากขึ้น ซึ่งทำให้การอุดตันแข็งแกร่งขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป กระบวนการนี้อาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไมผลของยาจึงคงอยู่เป็นเวลานานในห้องปฏิบัติการ-ในการควบคุมปรสิตภายนอกเป็นเวลาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือนหลังจากรับประทานยาเพียงครั้งเดียว

ผลกระทบต่อกลไกการต้านทาน

การทำความเข้าใจการต่อต้านยังช่วยได้ด้วยการรู้ว่าการเชื่อมโยงแบบขึ้นอยู่กับสถานะ-ทำงานอย่างไร การกลายพันธุ์แบบจุดในหน่วยย่อย RDL โดยเฉพาะอย่างยิ่งการแทนที่ A301S/G ในเกลียว M2 ถูกพบในประชากรแมลงหวี่ ยุง และไรจำนวนมาก การกลายพันธุ์เหล่านี้ทำให้ยากขึ้นสำหรับฟลูราลาเนอร์ที่จะผูกมัดโดยทำให้การเสริมทางเรขาคณิตของกระเป๋าเมมเบรนเสียหาย

สัตว์ขาปล้องที่มีการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้และทนทานต่อยาจะมีค่า IC₉₀ ที่สูงกว่ามาก เนื่องจากคอมเพล็กซ์ตัวรับยามีความเสถียรน้อยกว่า สำหรับ-การจัดการระยะยาวของยากลุ่มไอโซซาโซลีน- ยังคงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องจับตาดูยีน RDL ในประชากรศัตรูพืชเป้าหมาย

จากการเชื่อมโยงตัวรับ GABA ไปจนถึงความผิดปกติของช่องคลอไรด์

การหยุดชะงักของสารสื่อประสาทยับยั้ง

ความล้มเหลวของช่องคลอไรด์เป็นเหตุการณ์ทางสรีรวิทยาที่ใกล้เคียงที่สุดซึ่งเชื่อมโยงการจับกันของโมเลกุลกับผลกระทบที่เป็นอันตรายต่อสิ่งมีชีวิต ในสถานการณ์ที่ดีต่อสุขภาพ คลอไรด์ที่เข้ามาทางช่องที่มีรั้วรอบขอบชิดของ GABA- จะทำให้ศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์เป็นลบในเซลล์ประสาทที่เป็นสัตว์จำพวกครัสเตเชียนและปลายประสาทของมอเตอร์ ความสมดุลของไอออนิกจะเปลี่ยนไปสู่การเปลี่ยนขั้วของเมมเบรนแบบยั่งยืน เมื่อการปิดล้อมที่เกิดจากฟลูราลาเนอร์-หยุดการไหลเข้านี้ เมื่อเซลล์ประสาทได้รับความเสียหาย พวกมันจะเข้าสู่สถานะที่เรียกว่าการยิงโทนิค ซึ่งเป็นเวลาที่พวกมันส่งศักยภาพในการดำเนินการออกไปตลอดเวลาโดยไม่ได้รับการควบคุม ซึ่งใช้ทรัพยากรซินแนปติกทั้งหมดและทำให้เอาท์พุตของมอเตอร์ไม่เสถียร

การบันทึกคลื่นไฟฟ้าของกล้ามเนื้อขาเห็บที่สัมผัสกับปริมาณไอโซซาโซลีนคล้ายกับที่พบในร่างกายตรวจพบการเปลี่ยนแปลงนี้แบบเรียลไทม์ แสดงให้เห็นว่ากล้ามเนื้อเปลี่ยนจากจังหวะมอเตอร์ระเบิดไปสู่การหดตัวของบาดทะยักอย่างต่อเนื่องภายในไม่กี่นาทีหลังจากได้รับยา

ความนำไฟฟ้าของคลอไรด์และการตายของสัตว์ขาปล้อง

มีความเชื่อมโยงที่ชัดเจนระหว่างการสูญเสียสื่อนำไฟฟ้าของคลอไรด์และการตายของสัตว์ขาปล้อง นักวิจัยที่วัดการไหลของคลอไรด์ผ่านเส้นประสาทและกล้ามเนื้อของสัตว์ขาปล้องพบว่าการตัดการนำไฟฟ้าของคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิด GABA- มากกว่า 70% ทำให้เกิดความล้มเหลวในการเคลื่อนไหวอย่างต่อเนื่องซึ่งไม่สามารถแก้ไขได้

การให้ยาฟลูราลาเนอร์แบบมาตรฐานส่งผลให้มีความเข้มข้นที่ขัดขวางการนำไฟฟ้าของคลอไรด์ที่สูงกว่าระดับนี้ในสัตว์ขาปล้องชนิดที่มีความไว ซึ่งมีความสำคัญเป็นพิเศษสำหรับการพัฒนาตัวกลางที่เป็นยา เนื่องจากกระบวนการนี้ทำงานในลักษณะเดียวกันในสัตว์ขาปล้องประเภทต่างๆ เช่น เห็บแข็ง เห็บอ่อน หมัด และเหา แม้ว่ากลุ่มเหล่านี้จะมีจีโนมที่แตกต่างกันมากก็ตาม เนื่องจากบริเวณเมมเบรนของยูนิตย่อย RDL ยังคงเหมือนเดิม ฟลูราลาเนอร์จึงสามารถใช้เป็นโครงสำหรับการศึกษาและการเจริญเติบโตของปรสิตหลายประเภท

บทสรุป

นอกจากนี้ฟลูราลาเนอร์มีฤทธิ์ต้านปรสิตที่รุนแรงซึ่งมาจากการปิดกั้นช่องคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิด GABA{0}} ของเปลือกแข็งในระดับโมเลกุลหลายระดับ มันทำให้เกิดปฏิกิริยาลูกโซ่ของการกระตุ้นมากเกินไปของเซลล์ประสาทที่ฆ่าสัตว์ขาปล้องที่มีความเสี่ยงที่ความเข้มข้นระดับนาโนโมลาร์โดยการจับกับส่วนต่อประสานของเมมเบรนของรีเซพเตอร์ที่มี RDL- ซึ่งมีรีเซพเตอร์อยู่ โดยใช้ประโยชน์จากการเข้าถึงที่ขึ้นอยู่กับสถานะ- และปิดกั้นสื่อนำไฟฟ้าของคลอไรด์อย่างต่อเนื่อง ปลอดภัยเพราะมันจับกับตัวรับสัตว์ขาปล้องบางประเภทเท่านั้น และจับกับตัวรับของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมไม่ได้ ในขณะที่การวิจัยเกี่ยวกับเคมีของไอโซซาโซลีนก้าวไปข้างหน้า ฟลูราลาเนอร์จะยังคงถูกนำมาใช้ในธุรกิจและเป็นต้นแบบในการออกแบบโมเลกุลต้านปรสิตชนิดใหม่

คำถามที่พบบ่อย

ร่วมมือกับ Bloomtechz เพื่อจัดหา Fluralaner ระดับพรีเมียม

ที่ Bloomtechz เรามีประสบการณ์มากกว่า 12 ปีในการสังเคราะห์สารอินทรีย์และโรงงานผลิตขนาด 100,000-ตาราง-เมตรที่ได้รับการรับรอง GMP และเป็นไปตามมาตรฐานของ FDA ของสหรัฐอเมริกา สหภาพยุโรป ญี่ปุ่น และจีน เป็นที่ไว้วางใจได้ฟลูราลาเนอร์ผู้ให้บริการ เรามีตัวกลางเกรดยา-ที่ได้รับการตรวจสอบคุณภาพอย่างเข้มงวดสามครั้ง: ในโรงงาน โดยทีมงาน QA/QC ของเราเอง และโดย-หน่วยงานบุคคลที่สาม ลอจิสติกส์ที่ได้รับการจัดการโดย ERP- ของเราช่วยให้มั่นใจว่าเวลารอถูกต้อง ราคามีความชัดเจน และเอกสารด้านศุลกากรดำเนินไปอย่างราบรื่น Bloomtechz นำเสนออุปทานที่เชื่อถือได้และราคายุติธรรม ซึ่งได้รับการสนับสนุนด้วยความรับผิดชอบที่แท้จริง ไม่ว่าคุณจะต้องการปริมาณเล็กน้อยสำหรับห้องปฏิบัติการหรือปริมาณมากสำหรับธุรกิจ

ติดต่อทีมงานของเราโดยตรงได้ที่Sales@bloomtechz.comเพื่อหารือเกี่ยวกับข้อกำหนดในการจัดหาของคุณ

อ้างอิง

1. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010) สารต้านปรสิต isoxazoline A1443 เป็นตัวขัดขวางที่มีศักยภาพของช่องลิแกนด์คลอไรด์ที่มีรั้วกั้นของแมลง- การสื่อสารการวิจัยทางชีวเคมีและชีวฟิสิกส์, 391(1), 744–749

2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014) ไอโซซาโซลีน ectoparasiticide fluralaner นวนิยาย: การยับยั้งแบบเลือกสรรของ -กรดอะมิโนบิวทีริก- และกลูตาเมต-ช่องทางคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิด และกิจกรรมการฆ่าแมลง/อะคาริซิด ชีวเคมีแมลงและชีววิทยาโมเลกุล, 45, 111–124

3. Nakao, T., Banba, S., Nomura, M., & Hirase, K. (2013). ยาฆ่าแมลงเมตา-ไดเอไมด์ออกฤทธิ์บนตำแหน่งที่แตกต่างกันของตัวรับ RDL GABA จากยาฆ่าแมลงของศัตรูที่ไม่สามารถแข่งขันได้ทั่วไป ชีวเคมีแมลงและชีววิทยาโมเลกุล, 43(4), 366–375.

4. อิฮาร่า, เอ็ม., บัคกิงแฮม, เอสดี, มัตสึดะ, เค. และแซทเทลเล, ดีบี (2017) สารยับยั้ง GABA-gated chloride channel: รูปแบบการออกฤทธิ์และการต้านทาน ชีวเคมีและสรีรวิทยาของสารกำจัดศัตรูพืช, 137, 37–47

5. Rufener, L., Danelli, V., Bertrand, D., & Sager, H. (2017) ไอโซซาโซลีน ectoparasiticide lotilaner (Credelio™) นวนิยาย: สารต่อต้าน-ที่แข่งขันกันซึ่งจำเพาะต่อ -กรดอะมิโนบิวทีริก- ช่องคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิด (GABACls) ของสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง ปรสิตและเวกเตอร์, 10(1), 1–12.

6. คาซิดา, เจอี และเดอร์คิน, แคลิฟอร์เนีย (2015) เป้าหมายสารกำจัดศัตรูพืชตัวรับ GABA นวนิยาย ชีวเคมีและสรีรวิทยาของสารกำจัดศัตรูพืช, 121, 22–30