สโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์ผลิตขึ้นอย่างไร?

สโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์(ลิงค์สินค้า:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) เป็นยาสามัญที่มีผลการรักษาหลายอย่าง เช่น anticholinergic, anesthetic และ neuropathic strabismus จากความพยายามในการสังเคราะห์หลายครั้งโดย Shaanxi Achieve chem-tech Co.,Ltd Chemical Laboratory โครงสร้างทางเคมีประกอบด้วยวงแหวน เอสเทอร์ และไฮโดรไลซ์โคลีนไกลโคไซด์หลายชนิด ดังนั้นจึงมีวิธีการสังเคราะห์มากมาย บทความนี้จะวิเคราะห์หลักการ ลักษณะเฉพาะ ข้อดีและข้อเสียของวิธีการเหล่านี้ และหารือเกี่ยวกับการประยุกต์ใช้ทางคลินิก

1. วิธีการสังเคราะห์ Trost:
Scopolamine hydrobromide เป็นอัลคาลอยด์อินทรีย์ที่มีผลต่างๆ เช่น anticholinergic, anti-narcotic, anti-depressant และ anti-anxiety เป็นยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการแพทย์ทางคลินิก การสังเคราะห์ Trost เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการเตรียม Scopolamine hydrobromide ข้อดีของวิธีนี้คือสภาวะการเกิดปฏิกิริยาไม่รุนแรงและผลผลิตสูง แต่จำเป็นต้องใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาและรีเอเจนต์ที่มีราคาแพง และมีอันตรายต่อสิ่งแวดล้อมและความปลอดภัยบางประการ

หลักการพื้นฐานของวิธีการสังเคราะห์ Trost คือการแนะนำโครงสร้างวงแหวนสี่สมาชิกที่จำเป็นในโมเลกุลสารตั้งต้นของ Scopolamine ผ่านปฏิกิริยาดีทรอยต์ และสุดท้ายจะได้ Scopolamine hydrobromide นี่คือขั้นตอนโดยละเอียด:
(1) การเตรียมโมเลกุลสารตั้งต้นของสโคโปลามีน
ขั้นแรก ต้องเตรียมโมเลกุลสารตั้งต้นของสโคโปลามีน โมเลกุลสารตั้งต้นนี้มักจะทำปฏิกิริยากับอะโทรพีนและคลอโรอะซีติไมด์เพื่อผลิต N-อะซีติลอะโทรพีน ปฏิกิริยาถูกดำเนินการที่อุณหภูมิห้อง และ 1.5 สมมูลของไตรเมทิลเอมีนถูกเติมลงในสารละลายของปฏิกิริยาเพื่อส่งเสริมปฏิกิริยา หลังจากเกิดปฏิกิริยา ให้เจือจางด้วยน้ำ ปรับค่า pH เป็นประมาณ 10 ด้วย NaOH แยกผลิตภัณฑ์ออกจากสารละลายปฏิกิริยา ปรับค่า pH เป็น 8-9 อีกครั้งด้วย NaOH และสุดท้ายจะได้โมเลกุลสารตั้งต้นของสโคโปลามีนที่ต้องการ
(2) แนะนำโครงสร้างวงแหวนสี่ส่วน
ละลายโมเลกุลสารตั้งต้นของสโคโปลามีนที่เตรียมไว้ในสารละลายผสมของไดเมทิลซัลฟอกไซด์ (DMSO) และน้ำ แล้วเติมโซเดียมไฮดรอกไซด์ (NaOH) เพื่อให้ค่า pH อยู่ระหว่าง 9-10 ณ จุดนี้ tetracycline TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-isopropylidene- -D-glucose pentaacetate) และโซเดียม acetophenone (NAS) ถูกเพิ่มเข้าไป หลังจากปฏิกิริยาเริ่มขึ้น โครงสร้างโพลีฮีดรัล Troposfere สีเหลืองจะปรากฏในสารละลาย ซึ่งเป็นโครงสร้างวงแหวนสี่สมาชิกที่ผลิตขึ้นใหม่
(3) การแยก tetracycline และการกำจัด TIPSO
ปฏิกิริยาการแยกออกถูกทิ้งไว้เป็นเวลา 1 ชั่วโมง จากนั้นจึงเติมเมทานอลในน้ำจำนวนหนึ่งเพื่อส่งเสริมโปรไฟล์ส่วนขยายของโมเลกุลสารตั้งต้นของสโคโปลามีนและเตตราไซคลิน TIPSO และ NAS ต่อจากนั้น tetracycline TIPSO และ NAS ถูกกำจัดออกด้วยกรดไฮโดรคลอริกเข้มข้น และเติมโซเดียมไฮดรอกไซด์ลงในสารละลายเพื่อปรับค่า pH เป็น 8-9 ในที่สุดจะเกิดตะกอนของแข็งสีขาว ซึ่งเป็นสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์ที่ต้องการ
โดยสรุป การสังเคราะห์ Trost ช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพและความเสถียรของ Scopolamine อย่างมากโดยแนะนำโครงสร้างวงแหวนสี่ส่วนที่มีประสิทธิภาพ วิธีนี้ง่ายและเป็นไปได้ และเป็นวิธีที่สำคัญมากสำหรับการผลิตสโคโปลามีน

2. วิธีการสังเคราะห์โรบินสัน:
Scopolamine hydrobromide เป็นยา anticholinergic ที่ใช้ในการรักษาอาการเมารถ ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร การเคลื่อนไหวผิดปกติ และอื่นๆ วิธีการสังเคราะห์ของ Robinson เป็นหนึ่งในวิธีการที่มีประสิทธิภาพสำหรับการสังเคราะห์ Scopolamine hydrobromide วิธีการคือสร้างโครงสร้างวงแหวนที่มีสมาชิกสี่ส่วนผ่านขั้นตอนปฏิกิริยาที่สำคัญสองขั้นตอน และแปลงเป็นสโคโปลามีนไฮโดรโบรไมด์ด้วยกรดไฮโดรโบรมิก ต่อไปนี้เป็นขั้นตอนโดยละเอียด:
(1) การสังเคราะห์ 2-methoxycarbonylpyridine-5-carboxylic acid
ประการแรก จำเป็นต้องเตรียม 2-methoxycarbonylpyridine-5-carboxylic acid ซึ่งเป็นตัวกลางสังเคราะห์ของ Scopolamine hydrobromide ปฏิกิริยาต้องใช้ 2-ไฮดรอกซีไพริดีนและอะซีติลคลอไรด์เป็นวัสดุตั้งต้นและดำเนินการเมื่อมีเบส ขั้นแรกให้เติมโซเดียมไฮดรอกไซด์ทีละหยดลงใน 2-ไฮดรอกซีไพริดีนกับอะซิโตนเพื่อสร้างเกลือโซเดียม จากนั้นจึงเติมอะเซทิลคลอไรด์ หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น การทำให้เป็นกรดจะให้ 2-methoxycarbonylpyridine-5-carboxylic acid
(2) การเตรียม 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one โดย cyclization
ต่อไป คุณต้องใช้ 2-methoxycarbonylpyridine-5-carboxylic acid เพื่อสังเคราะห์ 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4- ไตรอะซอล-8(1H)-หนึ่ง โมเลกุลสารตั้งต้นของสโคโปลามีนไฮโดรโบรไมด์ ปฏิกิริยาขั้นตอนนี้ดำเนินการโดยปฏิกิริยาการปิดวงแหวนโรบินสัน ขั้นแรก เติม NaOEt ในเอทานอล และ 2-เมทอกซีคาร์บอนิลไพริดีน-5-กรดคาร์บอกซิลิกถูกละลายด้วยเอทิลอะซีเตต จากนั้นจึงเติมตัวเร่งปฏิกิริยาอัลดีไฮด์จำนวนเล็กน้อยลงในสารตั้งต้น และตัวเร่งปฏิกิริยาจะทำหน้าที่เป็นตัวเริ่มต้นของสารตั้งต้น เมื่อปฏิกิริยาดำเนินไป การก่อตัวของสารประกอบไซคลิกจะชัดเจนขึ้นเรื่อยๆ ในกระบวนการนี้ จำเป็นต้องให้ความสนใจกับปัจจัยต่างๆ เช่น ความเข้มข้นของสารตั้งต้น เวลาในการทำปฏิกิริยา ปริมาณของตัวเร่งปฏิกิริยาที่เติม และการเลือกตัวทำละลาย เพื่อให้สามารถควบคุมปฏิกิริยาได้
(3) การเตรียมสโคโปลามีนไฮโดรโบรไมด์โดยการลดไฮโดรเจน
ในที่สุด 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one จำเป็นต้องเปลี่ยนเป็น Scopolamine hydrobromide สามารถทำได้โดยปฏิกิริยาไฮโดรจิเนชันรีดักชัน ซึ่งโดยปกติจะอยู่ภายใต้สภาวะที่เป็นกรด ขั้นแรก ใส่ 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one และ PtO2 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาลงใน ขวดปฏิกิริยาแล้วเติมไฮโดรเจนและทำปฏิกิริยาประมาณ 6 ชั่วโมง สารละลายของปฏิกิริยาถูกสกัดด้วยเอทิลอะซีเตตและปรับค่า pH ด้วย NaOH แล้วละลายด้วยกรดไฮโดรโบรมิกเพื่อสร้างสโคโปลามีนไฮโดรโบรไมด์ที่ต้องการ
โดยสรุป วิธีการสังเคราะห์ของโรบินสันสร้างโครงสร้างวงแหวนสี่สมาชิกของสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์ผ่านขั้นตอนปฏิกิริยาที่สำคัญสองขั้นตอน ได้แก่ ปฏิกิริยาการปิดวงแหวนของโรบินสันและปฏิกิริยาการลดไฮโดรเจน และในที่สุดก็สังเคราะห์สโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์ได้สำเร็จ วิธีการสังเคราะห์ของ Robinson มีลักษณะเฉพาะของขั้นตอนปฏิกิริยาที่น้อยลงและการทำงานที่เรียบง่าย แต่ง่ายต่อการปนเปื้อน ผลผลิตต่ำ และจำเป็นต้องใช้รีเอเจนต์มากขึ้น เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการเตรียมสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์

3. วิธีการสังเคราะห์เอนไซม์:
การสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์เป็นวิธีการใหม่และเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมสำหรับการสังเคราะห์ Scopolamine hydrobromide อย่างมีประสิทธิภาพภายใต้สภาวะการเกิดปฏิกิริยาที่ไม่รุนแรง การสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์หมายถึงวิธีการใช้การเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์เพื่อส่งเสริมปฏิกิริยาการสังเคราะห์สารอินทรีย์ ดังนั้นจึงเป็นการสังเคราะห์โมเลกุลเป้าหมายอย่างมีประสิทธิภาพและคัดเลือก แตกต่างจากวิธีการสังเคราะห์ทางเคมีแบบดั้งเดิม วิธีการสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์มีข้อดีของประสิทธิภาพสูง ความเขียว ความอ่อนโยน ฯลฯ และมีลักษณะของความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์สูงและปฏิกิริยาข้างเคียงเล็กน้อย ดังนั้นจึงได้รับความสนใจและการวิจัยอย่างกว้างขวาง
การสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์ของสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์ได้รับการเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ธรรมชาติ ซึ่งเป็นเอนไซม์ธรรมชาติที่มีความจำเพาะสูงซึ่งสามารถกระตุ้นการสร้างพันธะเอไมด์ระหว่างหมู่คาร์บอกซิลและอะมิโนในโมเลกุลของสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ขั้นตอนเฉพาะของการสังเคราะห์เอนไซม์ของ Scopolamine hydrobromide มีดังนี้:
ขั้นตอนที่ 1: เอนไซม์ปรับสภาพ
ขั้นแรก จำเป็นต้องมีการปรับสภาพเอนไซม์ของสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์เพื่อกระตุ้นและทำให้เอนไซม์เสถียร กระบวนการบำบัดส่วนใหญ่ประกอบด้วยขั้นตอนการสกัดเอนไซม์ การกลั่น ความเข้มข้น และการทำให้แห้งแบบเยือกแข็ง ซึ่งสามารถปรับปรุงประสิทธิภาพการเร่งปฏิกิริยาและความเสถียรในการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์
ขั้นตอนที่ 2: รักษาพื้นผิวก่อนเกิดปฏิกิริยา
เพิ่มสารตั้งต้นที่จำเป็นในการสังเคราะห์สโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์เข้าสู่ระบบปฏิกิริยา สารตั้งต้นจำเป็นต้องได้รับการบำบัดก่อน และผ่านปฏิกิริยาเคมีบางอย่าง สารตั้งต้นสามารถรวมตัวกับเอนไซม์ปฏิกิริยาได้ดีขึ้นและก่อตัวเป็นสารประกอบเชิงซ้อน โดยทั่วไป การปรับสภาพซับสเตรตสามารถทำได้โดยวิธีการ เช่น agarose gel column chromatography หรือ cross-linked affinity chromatography
ขั้นตอนที่ 3: ปฏิกิริยาของเอนไซม์
สารตั้งต้นที่ปรับสภาพแล้วและเอนไซม์ที่ปรับสภาพแล้วจะถูกผสมเข้าด้วยกันและทำปฏิกิริยาภายใต้สภาวะการเกิดปฏิกิริยาที่เหมาะสม สภาวะของปฏิกิริยาโดยทั่วไปประกอบด้วยปัจจัยต่างๆ เช่น ค่า pH อุณหภูมิ เวลาในการทำปฏิกิริยา และความเข้มข้นของสารตั้งต้น ระบบปฏิกิริยาจำเป็นต้องรักษาให้อยู่ในอุณหภูมิและช่วงค่า pH ที่เหมาะสมเพื่อให้ได้กิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ที่ดีที่สุด เวลาในการทำปฏิกิริยาจะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารตั้งต้น และเวลาโดยทั่วไปคือประมาณหลายชั่วโมง
ขั้นตอนที่ 4: สิ้นสุดปฏิกิริยา
เมื่อปฏิกิริยาสิ้นสุดลงจำเป็นต้องใช้วิธีการบางอย่างในการบำบัดระบบปฏิกิริยา โดยทั่วไป ระบบปฏิกิริยาสามารถบำบัดด้วยตัวทำละลาย การระเหย หรือวิธีทางเคมีบางอย่างเพื่อขจัดสิ่งเจือปนที่ไม่ต้องการและทำให้ผลิตภัณฑ์บริสุทธิ์ยิ่งขึ้น
ขั้นตอนที่ 5: แยกและทำให้ผลิตภัณฑ์บริสุทธิ์
ผลิตภัณฑ์ Scopolamine ไฮโดรโบรไมด์ที่มีความบริสุทธิ์สูงสามารถหาได้จากวิธีการแยกและการทำให้บริสุทธิ์ที่เหมาะสม เช่น การกลั่นแบบทวนกระแส การสกัด คอลัมน์โครมาโทกราฟี เป็นต้น

ข้อดีของวิธีการสังเคราะห์เอนไซม์สโคโปลามีนไฮโดรโบรไมด์:
(1) เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและเป็นสีเขียว: เมื่อเปรียบเทียบกับวิธีการสังเคราะห์ทางเคมีแบบดั้งเดิมแล้ว การสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์ไม่จำเป็นต้องใช้ตัวทำละลาย รีเอเจนต์ และสารอื่นๆ ที่เป็นพิษและเป็นอันตรายจำนวนมาก ดังนั้นจึงเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม
(2) การคัดเลือกที่มีประสิทธิภาพ: วิธีการสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์สามารถกระตุ้นการสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์เป้าหมายได้อย่างมีประสิทธิภาพและมีการคัดเลือกสูง ดังนั้นจึงสามารถลดปริมาณผลิตภัณฑ์ของเสียและปริมาณตัวเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ที่ใช้
(3) ผลิตภัณฑ์ที่มีความบริสุทธิ์สูง: ผลิตภัณฑ์ที่ผลิตโดยวิธีการสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์มีความบริสุทธิ์สูงและมีสิ่งเจือปนต่ำ ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องมีขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติม ซึ่งช่วยประหยัดเวลาและค่าใช้จ่าย
(4) สภาวะปฏิกิริยาที่ไม่รุนแรง: สภาวะการเกิดปฏิกิริยาของวิธีการสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์นั้นค่อนข้างอ่อน และโดยทั่วไปแล้วอุณหภูมิของปฏิกิริยาจะอยู่ระหว่างอุณหภูมิห้องถึง 40 องศา จึงสามารถรักษาโครงสร้างตามธรรมชาติและกิจกรรมทางสรีรวิทยาของสารตั้งต้นปฏิกิริยา และรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพ การกำหนดค่าสามมิติของโมเลกุลดั้งเดิมและหน้าที่หลัก
(5) โอกาสในวงกว้างสำหรับอุตสาหกรรมเชิงพาณิชย์: เอนไซม์เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาทางชีวภาพที่มีอยู่อย่างแพร่หลายในธรรมชาติและมีโอกาสนำไปใช้ในวงกว้าง เนื่องจากความต้องการสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์ที่มีปริมาณมาก โอกาสทางการตลาดที่กว้างขวาง และมูลค่าทางเศรษฐกิจที่สำคัญ การสังเคราะห์เอนไซม์ของสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์จึงมีข้อได้เปรียบในด้านโอกาสในวงกว้างสำหรับอุตสาหกรรมเชิงพาณิชย์

โดยสรุป การสังเคราะห์ด้วยเอนไซม์ของสโคโปลามีน ไฮโดรโบรไมด์เป็นวิธีการสังเคราะห์ที่มีประสิทธิภาพ เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม มีการคัดเลือกสูง มีความบริสุทธิ์สูง และมีโอกาสนำไปใช้ในวงกว้าง วิธีนี้สามารถเป็นแนวทางใหม่สำหรับการผลิตทางอุตสาหกรรมของสโคโปลามีนไฮโดรโบรไมด์