อะดรีนาลีนถูกสังเคราะห์ในห้องปฏิบัติการอย่างไร?

อะดรีนาลีน ไฮโดรคลอไรด์เป็นผงผลึกสีขาว รูปร่างหน้าตาสามารถตัดสินได้จากการสังเกตสี รูปร่าง และขนาดของมัน การปรากฏตัวของ DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDE เป็นผลมาจากปัจจัยต่างๆ เช่น ความบริสุทธิ์ วิธีการเตรียม และการเก็บรักษา ละลายน้ำได้ เป็นสารละลายใส นอกจากนี้ยังละลายได้ในตัวทำละลายอินทรีย์บางชนิด เช่น เมทานอลและคลอโรฟอร์ม ความสามารถในการละลายของมันเกี่ยวข้องกับอุณหภูมิและค่า pH ดัชนีการหักเหของแสงคือ 1.57 ดัชนีการหักเหของแสงคือระดับที่แสงหักเหเมื่อเดินทางจากอากาศไปยังวัสดุ การวัดดัชนีการหักเหของแสงสามารถใช้เพื่อกำหนดความบริสุทธิ์และโครงสร้างของสารได้ เป็นสารประกอบสำคัญที่ใช้ในการวิจัยทางชีววิทยา ทางการแพทย์ และทางเคมี ยาของผลิตภัณฑ์สุดท้ายนี้ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคของระบบหัวใจและหลอดเลือด, การรักษาโรคหอบหืด, ยาชาเฉพาะที่และวิธีการรักษาอื่น ๆ อย่างไรก็ตาม ควรสังเกตว่าผลิตภัณฑ์นี้เป็นผลิตภัณฑ์เคมีขั้นต้นและใช้เพื่อวัตถุประสงค์ในการวิจัยทางวิทยาศาสตร์เท่านั้น

บทความนี้จะกล่าวถึงวิธีการสังเคราะห์ DL-epinephrine ไฮโดรคลอไรด์หลายวิธี:

1. วิธีการสังเคราะห์ Noradrenaline ถึง Adrenaline ถึง DL-epinephrine hydrochloride:

วิธีการสังเคราะห์นี้จำเป็นต้องเริ่มต้นจากนอร์อะดรีนาลีน และผ่านสารประกอบระหว่างกลาง (4-เมทอกซีฟีนิลอะซีโทน) ภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของสารปรุงแต่งอาหาร ปฏิกิริยาสองอย่างจะเปลี่ยนนอร์อะดรีนาลีนเป็นอะดรีนาลีน จากนั้นอะดรีนาลีนจะถูกทำให้เป็นอัลคิเลชันและการกำจัด N-Boc ด้วยการป้องกันของกลุ่ม OH เพื่อให้ DL-อะดรีนาลีนไฮโดรคลอไรด์

1.1. การสังเคราะห์ Noradrenaline เป็น Adrenaline:

Noradrenaline เป็นสารสื่อประสาทที่สำคัญ และทางเดินสังเคราะห์ในร่างกายมนุษย์ส่วนใหญ่ผ่านการกระทำของ dopamine -hydroxylase เพื่อกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงของ dopamine ไอออนทองแดงในโดปามีน - ไฮดรอกซีเลสมีบทบาทสำคัญในตัวเร่งปฏิกิริยาในปฏิกิริยานี้ ในระหว่างปฏิกิริยานี้ โดพามีนจะถูกออกซิไดซ์เป็นกรดโดปาอิกภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของคาร์บอกซิเลส จากนั้นเปลี่ยนเป็นนอราดรีนาลีนภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของโดปามีน-ไฮดรอกซีเลส

โครงสร้างของ Noradrenaline นั้นคล้ายคลึงกับของ Adrenaline มาก ยกเว้นว่าจะมีกลุ่มไฮดรอกซิลเกินมาในโครงสร้างโมเลกุล ดังนั้น บนพื้นฐานของ Noradrenaline อะดรีนาลีนสามารถรับได้โดยการออกซิไดซ์อะตอมของไฮโดรเจนให้เป็นหมู่ไฮดรอกซิลผ่านปฏิกิริยาของเอนไซม์เท่านั้น

1.2. การสังเคราะห์ Adrenaline เป็น DL-epinephrine hydrochloride

อะดรีนาลีนเป็นสารประกอบที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่สำคัญ จึงถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายในวงการแพทย์แผนปัจจุบัน อย่างไรก็ตาม ไครัลเซ็นเตอร์ทั้งสองในอะดรีนาลีนไม่สมมาตร ดังนั้นจึงมีไอโซเมอร์ 2 ตัว คือคนถนัดซ้ายและคนถนัดขวา นอกจากนี้กิจกรรมทางเภสัชวิทยาของไอโซเมอร์ทั้งสองนี้แตกต่างกันมาก ดังนั้นควรให้ความสนใจเป็นพิเศษในการควบคุมการเลือก chiral เมื่อเตรียม Adrenaline

ขั้นตอนการสังเคราะห์ DL-epinephrine hydrochloride มีดังนี้:

(1) ปฏิกิริยาออกซิเดชันของอะดรีนาลีนกับดีแอลอีพิเนฟรินโดย N-ไฮดรอกซีซัคซินิไมด์เป็นตัวออกซิไดซ์:

ในระหว่างขั้นตอนนี้ DL-epinephrine จะถูกเติมลงใน N-hydroxysuccinimide ที่ละลายในอะซีโตนก่อน จากนั้นกวนช้าๆ และให้ความร้อนถึงระดับ 62-64 องศาในระหว่างการเติม และสภาวะของปฏิกิริยาถูกคงไว้เป็นเวลา 4 ชั่วโมง หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น สารละลายของปฏิกิริยาถูกทำให้เย็นลงจนถึงอุณหภูมิห้อง กรดอะมิโนที่ผลิตขึ้นถูกกรองออก และ DL-epinephrine ไฮโดรคลอไรด์ที่ผลิตขึ้นถูกแยกออกจากสารละลายของปฏิกิริยาโดย HCl เข้มข้น

(2) การทำให้บริสุทธิ์ของ DL-epinephrine ไฮโดรคลอไรด์:

ด้วยการเพิ่มสารละลายผสมของกรดไฮโดรคลอริกปราศจากน้ำและเอธานอลลงในผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยา ทำให้ DL-อะดรีนาลีน ไฮโดรคลอไรด์บริสุทธิ์เพื่อให้ได้ผลึกของ DL-อะดรีนาลีน ไฮโดรคลอไรด์

โดยสรุป การสังเคราะห์ Epinephrine Hydrochloride แบ่งออกเป็นสองขั้นตอน ขั้นตอนแรกคือการออกซิไดซ์ Noradrenaline เป็น Adrenaline จากนั้นออกซิไดซ์ Adrenaline เป็น DL-epinephrine hydrochloride เพื่อให้ได้ DL-epinephrine hydrochloride ที่มีความบริสุทธิ์สูง จำเป็นต้องมีการแยกและการทำให้บริสุทธิ์หลายขั้นตอน

2. Pyrocatechol เป็นวิธีการสังเคราะห์วัตถุดิบ:

การสังเคราะห์ Carandiz เป็นวิธีการทั่วไปในการเตรียม DL-epinephrine ไฮโดรคลอไรด์โดยใช้ Pyrocatechol เป็นวัสดุตั้งต้น ขั้นตอนของวิธีการคือ: ไฮโดรไลซ์ Pyrocatechol ด้วย FeCl3 เป็น Hydroquinone จากนั้นทำปฏิกิริยาการควบแน่นของ Hydroquinone และ Glyoxylic acid เพื่อสร้าง DL-adrenaline ketal คีตาลถูกรีดิวซ์เป็น DL-epinephrine แล้วทำให้เป็นกรดด้วย HCl เพื่อสังเคราะห์ DL-epinephrine ไฮโดรคลอไรด์

ตอนที่ 1: การสังเคราะห์ไพโรแคทีคอล

ขั้นตอนที่ 1: ออกซิเดชันของ resorcinol กับ benzoquinone

เติมน้ำ 1000 มล. ลงในขวดสามคอ จากนั้นเติม CuSO4 0.05 โมล ค่อยๆ เติม NaOH 1 โมลไปที่ pH 8 ในขณะที่กวน จากนั้น เติม resorcinol 0.25 โมลลงในขวดและคน จากนั้นให้ความร้อนถึง 80 องศา เติม CuSO4 0.05 โมลเป็นแบทช์ 3 ครั้ง จากนั้นให้ความร้อนและกวนต่อไป ในระหว่างการเกิดปฏิกิริยา สังเกตเห็นการตกตะกอนเป็นสีเหลืองน้ำตาล หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น ของแข็งถูกกรองและล้าง จากนั้นทำให้แห้งและบดเป็นผง

ขั้นตอนที่ 2: ลดเบนโซควิโนนเป็น Pyrocatechol

เติมน้ำ 1000 มล. ลงในขวดแก้วสามคอ จากนั้นเติม NaBH4 0.5 โมล และกวนสารละลายเป็นเวลา 30 นาที ขณะกวนค่อยๆ เติมเบนโซควิโนน 0.25 โมล ในขณะที่การเติมดำเนินไป การเปลี่ยนแปลงของจลนพลศาสตร์ของปฏิกิริยาและสีถูกสังเกต เมื่อสารละลายของปฏิกิริยาแสดงสีน้ำตาล-แดงที่เห็นได้ชัด ค่า pH จะถูกปรับเป็น 4-5 ด้วย HCl 1 โมล จากนั้น ผลิตภัณฑ์จะถูกกรองและล้าง และทำให้แห้งเพื่อให้ได้ Pyrocatechol

ตอนที่ 2: การสังเคราะห์อะดรีนาลีนไฮโดรคลอไรด์

ขั้นตอนที่ 1: เปลี่ยน Pyrocatechol เป็น 3,4-dihydroxyphenylethanol

ปฏิกิริยาใช้ปฏิกิริยา Cannizzaro ละลาย Pyrocatechol ในปริมาณที่คำนวณได้ในน้ำ 500 มล. ค่อยๆ เติมฟอร์มาลดีไฮด์ 1.2 โมล และเติม NaOH 1 โมลในที่สุด กวนและให้ความร้อนถึง 90 องศา แล้วสังเกตการเปลี่ยนแปลงสีของตัวอย่าง หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น สารตั้งต้นจะถูกทำให้เย็นและกรอง จากนั้นสารละลายจะถูกปรับเป็น pH 6-7 จากนั้นทำให้ตกผลึกใหม่ด้วยเอทานอลเพื่อให้ได้ 3,4-ไดไฮดรอกซีฟีนิลเอทานอล

ขั้นตอนที่ 2: เปลี่ยน 34-dihydroxyphenylethanol เป็น Epinephrine Hydrochloride

ขั้นแรก ละลายไดไฮดรอกซีฟีนิลเอทานอล 1 โมลของ 34-ในน้ำ 1,000 มล. แล้วเติม NaOH ในปริมาณที่เหมาะสมเพื่อทำให้เป็นด่าง ตั้งความร้อนที่ 60 องศาแล้วคน จากนั้นค่อยๆ เติม I2 ในปริมาณที่เหมาะสม แล้วสังเกตการเปลี่ยนแปลงสีของสารละลายระหว่างปฏิกิริยา เมื่อปฏิกิริยาสิ้นสุดลง จะถูกทำให้ร้อนถึง 90 องศา และเติม HCl เพื่อปรับให้เป็นกรด (pH≈4) จากนั้นจึงตกผลึกใหม่ด้วยเอธานอลเพื่อให้ได้ Epinephrine Hydrochloride

ณ จุดนี้เราได้เตรียม Epinephrine Hydrochloride เรียบร้อยแล้ว การทำให้บริสุทธิ์ การกำหนดคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมี และการเปรียบเทียบกับเอพิเนฟรินไฮโดรคลอไรด์ที่รู้จักสามารถรับประกันได้ว่าคุณภาพของยาที่เตรียมจะเป็นไปตามข้อกำหนด

3. 2,5-Dihydroxybenzoic acid ester เป็นวิธีการสังเคราะห์ของวัตถุดิบ:

การสังเคราะห์เริ่มต้นด้วย 25-dihydroxybenzoate และเอสเทอริฟิเคชันด้วย Ac2O ต่อจากนั้น จะถูกแปลงเป็น DL-epinephrine ไฮโดรคลอไรด์ผ่านชุดของขั้นตอนต่างๆ ซึ่งรวมถึงไฮดรอกซีอัลคิเลชัน การแยกตัวออก เทาโทเมอไรเซชัน กลูตามิเนชัน เป็นต้น วิธีนี้ให้ผลผลิตและความบริสุทธิ์ที่แน่นอน

วิธีการเตรียม 2,5-ไดไฮดรอกซีเบนโซเอตของเอพิเนฟรินไฮโดรคลอไรด์โดยทั่วไปสามารถแบ่งออกเป็นขั้นตอนต่อไปนี้:

3. 1. เอสเทอริฟาย 25-กรดไดไฮดรอกซีเบนโซอิกกับ HCl เพื่อให้ได้ 25-ไดไฮดรอกซีเบนโซอิกแอซิดออกซีคลอไรด์

3. 2. ปฏิกิริยาของ 2,5-dihydroxybenzoic acid hydroxychloride กับ CDI (1,1'-carbonyldiimidazole) ใน THF ก่อให้เกิดสารมัธยันตร์ที่กระตุ้น CDI

3. 3. ทำปฏิกิริยา Epinephrine กับสารมัธยันตร์ CDI ใน THF เพื่อสร้าง 2,5-dihydroxybenzoate

3. 4. การทำให้บริสุทธิ์ของ 2,5-ไดไฮดรอกซีเบนโซเอตสามารถทำได้โดยการตกผลึกซ้ำหรือโครมาโตกราฟีแบบคอลัมน์

ควรสังเกตว่าการเลือกสารเคมี การควบคุมสภาวะการทำงาน และรายละเอียดอื่นๆ จะส่งผลต่อการเลือกและผลผลิตของปฏิกิริยา และการเตรียม 2,5-ไดไฮดรอกซีเบนโซเอตของเอพิเนฟรินไฮโดรคลอไรด์จำเป็นต้องได้รับการจัดการอย่างระมัดระวังเพื่อ ให้ผลผลิตและประสิทธิภาพการสังเคราะห์ ในเวลาเดียวกัน การดำเนินการปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับสารเคมีมีความเสี่ยง และจำเป็นต้องดำเนินการในห้องปฏิบัติการระดับมืออาชีพ และควรให้ความสนใจกับมาตรการความปลอดภัยที่จำเป็น

4. D, L-phenylalanine เป็นวิธีการสังเคราะห์ของวัตถุดิบ:

วิธีการนี้ขึ้นอยู่กับการตรวจจับความสะดวกสบายของสารตกค้าง D, L-phenylalanine โดยฟูเรียร์ทรานส์ฟอร์มอินฟราเรดสเปกโทรสโกปีและวิธีการกำหนดลักษณะโครงสร้างอื่นๆ ตัวอย่างเช่น ขั้นแรกโดยการเอสเทอริฟาย D,L-ฟีนิลอะลานีนให้เป็นเมทิลเอสเทอร์ที่สอดคล้องกัน จากนั้นผ่านชุดของปฏิกิริยารีดักชันและปฏิกิริยาไฮดรอกซิเลชัน 6-ไฮดรอกซีอะดรีนาลีนจะเปลี่ยนเป็นโครงสร้างของ DL-อะดรีนาลีน วิธีนี้มีข้อดีคือได้ผลผลิตสูงและมีความบริสุทธิ์สูง

โดยรวมแล้ว ดีแอล-เอพิเนฟริน ไฮโดรคลอไรด์เป็นสารประกอบที่สำคัญมากซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในการวิจัยทางชีวการแพทย์ เภสัชกรรม และเคมี วิธีการสังเคราะห์หลายวิธีที่ระบุไว้ข้างต้นเป็นวิธีหลักทั้งหมดในปัจจุบัน เมื่อเลือกวิธีการใดวิธีหนึ่ง จำเป็นต้องพิจารณาปัจจัยต่างๆ เช่น ความเป็นไปได้ด้านต้นทุน ผลผลิต เวลาที่ต้องการ และวิธีการตรวจจับ