ACTH (1-39) เปปไทด์

ขอบเขตการทำงานหลัก: กรดอะมิโนที่ปลาย N- 1- 24 ตัวเป็นที่จับกับรีเซพเตอร์และบริเวณแกนกลางกระตุ้น ซึ่งสามารถจับอย่างอิสระกับเมลาโนคอร์ติน 2 รีเซพเตอร์ (MC2R) และกระตุ้นสัญญาณดาวน์สตรีม ซึ่งมีฤทธิ์ทางชีวภาพที่สมบูรณ์ ปลาย C 25-39 เป็นบริเวณควบคุมที่รับผิดชอบในการรักษาเสถียรภาพของโมเลกุล, ควบคุมอัตราเมแทบอลิซึม ในร่างกาย และเสริมสัมพรรคภาพในการจับรีเซพเตอร์
คุณสมบัติทางกายภาพและเคมี: ละลายได้ในน้ำ กรดไฮโดรคลอริกเจือจาง และสารละลายบัฟเฟอร์ฟอสเฟต โดยมีเสถียรภาพที่ดีที่สุดในสภาพแวดล้อม pH 4.0-6.0 การไฮโดรไลซิสพันธะเปปไทด์อย่างง่ายภายใต้สภาวะที่เป็นด่าง และการเร่งการย่อยสลายที่อุณหภูมิสูง โมเลกุลประกอบด้วยทริปโตเฟนและไทโรซีน โดยมีคุณสมบัติการดูดกลืนรังสียูวีสูงสุดที่ 280 นาโนเมตร ซึ่งสามารถใช้สำหรับการตรวจจับเชิงปริมาณได้

ACTH (1-39) ส่วนใหญ่สังเคราะห์และหลั่งโดยเซลล์ฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิกในต่อมใต้สมองส่วนหน้า โดยมีปริมาณเล็กน้อยที่สังเคราะห์เฉพาะที่โดยเนื้อเยื่อ เช่น ไฮโปทาลามัส รก และเซลล์ภูมิคุ้มกัน และมีส่วนร่วมในการควบคุมพาราคริน
การสังเคราะห์สารตั้งต้น: POMC ถูกสร้างขึ้นโดยการแยกโปรตีเอส และ POMC สามารถแยกออกเป็นเปปไทด์ที่ออกฤทธิ์ได้ เช่น ฮอร์โมนกระตุ้นอัลฟ่าเมลาโนไซต์ ( - MSH), เบตาไลโปฟิลิน ( - LPH) และเบต้าเอนดอร์ฟินส์ ก่อให้เกิด "ตระกูลเปปไทด์ที่ได้รับจาก POMC" โดยมีฟังก์ชันที่สัมพันธ์กัน

โหมดการปลดปล่อย: เต้นเป็นจังหวะเหมือนปล่อย โดยมีชีพจรทุกๆ 1-2 ชั่วโมง ซ้อนทับกับจังหวะการเต้นของหัวใจ - การหลั่งจะค่อยๆ ลดลงหลังจากหลับไป จนถึงจุดต่ำสุดตั้งแต่ 0.00 ถึง 2.00 น. ในเวลาเที่ยงคืน และเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วจนถึงจุดสูงสุดตั้งแต่ 4.00 ถึง 8.00 น. ในตอนเช้า โดยคงระดับต่ำไว้ในระหว่างวัน และลดลงอีกครั้งหลังจากหลับไป โดยประสานกับ จังหวะกลูโคคอร์ติคอยด์
ครึ่งชีวิตและเมแทบอลิซึม: ครึ่งชีวิต-ในระบบไหลเวียนคือเพียง 7-12 นาที ในขณะที่ครึ่งชีวิตของการฉีดเข้าเส้นเลือดดำของ ACTH สังเคราะห์เทียม (1-39) คือ 10-25 นาที ส่วนใหญ่จะถูกออกซิไดซ์และยับยั้งการทำงานของเอนไซม์โดยตับ โดยมีปริมาณเล็กน้อยถูกขับออกทางไต สามารถจับกับโปรตีนต่างๆ ในเลือด เพื่อชะลอการเผาผลาญ

การหลั่ง ACTH (1-39) ได้รับการควบคุมอย่างแม่นยำโดยแกนต่อมหมวกไตต่อมใต้สมองไฮโปธาลามัส (แกน HPA) ซึ่งสร้างวงจร "การตอบสนองการเปิดใช้งาน" เพื่อรักษาสมดุลระหว่างการหลั่งในฐานและการตอบสนองต่อความเครียด
ปัจจัยการเปิดใช้งานต้นน้ำ:
Corticotropinปล่อยฮอร์โมน (CRH): หลั่งโดยนิวเคลียส paraventricular ของไฮโปทาลามัส ซึ่งเป็นปัจจัยกระตุ้นหลักที่ผูกกับตัวรับ CRH ของเซลล์ฮอร์โมนต่อมใต้สมอง adrenocorticotropic เพื่อส่งเสริมการสังเคราะห์และการปลดปล่อย ACTH

หน้าที่ทางสรีรวิทยาหลักของ ACTH (1-39) คือการจับกับ MC2R (ตัวรับ G โปรตีนควบคู่) โดยเฉพาะบนเยื่อหุ้มเซลล์ของเยื่อหุ้มสมองของต่อมหมวกไต zona fasciculata และ zona reticulata เริ่มเส้นทางการส่งสัญญาณปลายน้ำ และขับเคลื่อนการสังเคราะห์ฮอร์โมนสเตียรอยด์
การเปิดใช้งานตัวรับ: ACTH (1-39) เทอร์มินัล N 1-24 จับกับโดเมนนอกเซลล์ของ MC2R ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในตัวรับและกระตุ้นการทำงานของโปรตีน Gs ในเซลล์

การเปิดใช้งานวิถี PKA ของแคมป์: โปรตีน Gs กระตุ้นอะดีนีเลตไซเคลส (AC) เร่งปฏิกิริยา ATP เพื่อสร้างแคมป์ เพิ่มความเข้มข้นของแคมป์ในเซลล์ และกระตุ้นการทำงานของโปรตีนไคเนส A (PKA)
การเปิดใช้งานเอฟเฟกต์ขั้นปลาย: PKA phosphorylation กระตุ้นเป้าหมายหลักสามประการ:
การสังเคราะห์สเตียรอยด์โปรตีนควบคุมเฉียบพลัน (StAR): ส่งเสริมการขนส่งคอเลสเตอรอลจากเยื่อหุ้มชั้นนอกไปยังเยื่อหุ้มชั้นในของไมโตคอนเดรีย โดยมีอัตราการจำกัดขั้นตอน

การสังเคราะห์สเตียรอยด์ (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) กระตุ้นการเปลี่ยนโคเลสเตอรอลเป็นพรีกนีโนโลน ซึ่งจะผลิตกลูโคคอร์ติคอยด์และแอนโดรเจน
ฟอสโฟรีเลส: ส่งเสริมการสลายไกลโคเจน สร้าง ATP และ NADPH ให้พลังงานและลดพลังในการสังเคราะห์ฮอร์โมน

ACTH (1-39) เป็นปัจจัยควบคุมหลักสำหรับการสังเคราะห์และการหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์ รักษาการหลั่งคอร์ติซอลพื้นฐานภายใต้สภาวะพื้นฐาน และกระตุ้นให้เกิดการปล่อยคอร์ติซอลจำนวนมากในระหว่างความเครียด รักษาสมดุลการเผาผลาญและการปรับตัวของความเครียด
การบำรุงรักษาการหลั่งขั้นพื้นฐาน: ความเข้มข้นทางสรีรวิทยาของ ACTH จะกระตุ้นเยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไตอย่างต่อเนื่อง โดยรักษาระดับคอร์ติซอลพื้นฐาน (8.00 น.: 138-690nmol/L) ช่วยให้มั่นใจว่าการเผาผลาญน้ำตาล ไขมัน และโปรตีนเป็นปกติ

ความเครียดที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว: การหลั่ง ACTH สามารถเพิ่มได้ 10-20 เท่าในระหว่างที่เกิดความเครียด ส่งผลให้การหลั่งคอร์ติซอลเพิ่มขึ้น 5-10 เท่า โดยมีจุดสูงสุดมากกว่า 1,700 nmol/L ซึ่งตอบสนองความต้องการในการจ่ายพลังงานและการยับยั้งการอักเสบในระหว่างที่เกิดความเครียด
ฟังก์ชั่นทางโภชนาการของต่อมหมวกไต: การกระตุ้น ACTH ในระยะยาวจะส่งเสริมการแพร่กระจายและการเจริญเติบโตมากเกินไปของต่อมหมวกไต fasciculus และโซนไขว้กันเหมือนแห รักษาความสมบูรณ์ของโครงสร้างและกิจกรรมการทำงานของเยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไต เมื่อขาด ACTH เยื่อหุ้มสมองฝ่อฝ่อและความสามารถในการสังเคราะห์ฮอร์โมนจะลดลง

ACTH (1-39) เป็นปัจจัยเริ่มต้นหลักของการตอบสนองต่อความเครียดของร่างกาย สัญญาณจากความเครียดทางกายภาพ (การบาดเจ็บ การติดเชื้อ ความเจ็บปวด) ความเครียดทางจิตใจ (ความวิตกกังวล ความกลัว ความเครียด) ความเครียดจากการเผาผลาญ (ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ ความหิว) ฯลฯ จะถูกส่งผ่านระบบประสาทส่วนกลางไปยังไฮโปทาลามัส กระตุ้นแกนคอร์ติซอล CRH-ACTH เริ่มต้นการตอบสนองต่อความเครียดอย่างเป็นระบบ และเพิ่มความสามารถในการปรับตัวและความสามารถในการอยู่รอดของร่างกาย

การตอบสนองอย่างรวดเร็ว (หลายนาที): สัญญาณความเครียดกระตุ้นให้เกิดการปล่อย CRH ของไฮโปทาลามัส และกระตุ้นการหลั่ง ACTH ของต่อมใต้สมองอย่างรวดเร็ว ACTH เข้าถึงต่อมหมวกไตผ่านทางกระแสเลือด ขับคอร์ติซอลออกมาอย่างรวดเร็ว และจะถึงจุดสูงสุดใน 15-30 นาที เริ่มการปรับตัวของความเครียดหลายระบบ เช่น เมแทบอลิซึม การอักเสบ และภูมิคุ้มกัน

การตอบสนองอย่างต่อเนื่อง (หลายชั่วโมงถึงหลายวัน): ในระหว่างความเครียดเรื้อรัง ACTH จะถูกปล่อยออกมาอย่างต่อเนื่องในลักษณะเป็นจังหวะ เพื่อรักษาสถานะการหลั่งของคอร์ติซอลในระดับสูง ยืดเวลาการปรับตัวของความเครียด และหลีกเลี่ยงความเสียหายจากความเครียด ส่งเสริมการเกิดภาวะต่อมหมวกไตขยายใหญ่ขึ้นพร้อมกันและเพิ่มความทนทานต่อความเครียดในระยะยาว-
การยุติความเครียดและการฟื้นตัว: หลังจากกำจัดความเครียดแล้ว คอร์ติซอลจะยับยั้งการหลั่งของ CRH และ ACTH ผ่านการตอบรับเชิงลบ ส่งผลให้ระดับ ACTH ลดลงอย่างรวดเร็ว คอร์ติซอลกลับสู่ระดับพื้นฐาน ยุติการตอบสนองต่อความเครียด และหลีกเลี่ยงความผิดปกติของการเผาผลาญ การกดภูมิคุ้มกัน และผลข้างเคียงอื่นๆ ที่เกิดจากคอร์ติซอลสูงในระยะยาว-

ACTH (1-39) ส่งเสริมการระดมพลังงานและการจัดหาพลังงานผ่านโปรแกรมเมตาบอลิซึมที่ใช้คอร์ติซอลเป็นสื่อกลาง เพื่อให้มั่นใจว่าความต้องการพลังงานของอวัยวะสำคัญเช่นสมองและหัวใจในช่วงที่มีความเครียด
การปรับตัวให้เข้ากับความเครียดจากการเผาผลาญกลูโคส: คอร์ติซอลส่งเสริมการสร้างกลูโคสในตับ (การเปลี่ยนกรดอะมิโน แลคเตต และกลีเซอรอลให้เป็นกลูโคส) ยับยั้งการดูดซึมกลูโคสของเนื้อเยื่อส่วนปลาย (กล้ามเนื้อ ไขมัน) เพิ่มน้ำตาลในเลือด และจัดลำดับความสำคัญของการจัดหาสมองและเซลล์เม็ดเลือดแดง ส่งเสริมการสลายไกลโคเจน ปล่อยกลูโคสอย่างรวดเร็ว และตอบสนองต่อความเครียดภาวะน้ำตาลในเลือดเฉียบพลันไปพร้อมๆ กัน

การปรับตัวต่อความเครียดจากการเผาผลาญไขมัน: คอร์ติซอลกระตุ้นไลเปส ส่งเสริมการสลายไขมัน ปล่อยกลีเซอรอลและกรดไขมันอิสระ กลีเซอรอลใช้สำหรับการสร้างกลูโคส และกรดไขมันทำหน้าที่เป็นแหล่งพลังงานสำหรับอวัยวะต่างๆ เช่น กล้ามเนื้อและหัวใจ ยับยั้งการสังเคราะห์ไขมันไปพร้อมๆ กัน ลดการสะสมไขมัน และระดมพลังงานสำรองของร่างกาย
การปรับความเครียดจากการเผาผลาญโปรตีน: คอร์ติซอลส่งเสริมการสลายโปรตีนของกล้ามเนื้อ ปล่อยกรดอะมิโนสำหรับการสร้างกลูโคสในตับและการสังเคราะห์โปรตีนระยะเฉียบพลัน ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนของกล้ามเนื้อ ลดการใช้พลังงานของเนื้อเยื่อที่ไม่จำเป็น และรับประกันการใช้พลังงานอย่างมีประสิทธิภาพระหว่างความเครียด

ACTH (1-39) เปปไทด์ยับยั้งการตอบสนองการอักเสบที่มากเกินไปและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันในระหว่างความเครียดผ่านวิถีทางคู่ของคอร์ติซอลที่เป็นสื่อกลางและการออกฤทธิ์โดยตรง หลีกเลี่ยงความเสียหายจากการอักเสบและการโจมตีของภูมิต้านทานตนเอง และรักษาสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน
การต่อต้าน-การอักเสบโดยอ้อม (มีคอร์ติซอลเป็นสื่อกลาง): คอร์ติซอลยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณการอักเสบ เช่น NF - κ B และ MAPK ซึ่งช่วยลดการปล่อยปัจจัยที่ก่อให้เกิดการอักเสบ- เช่น TNF - , IL-6 และ IL-1 ; ยับยั้งการแทรกซึมและกระตุ้นการทำงานของเซลล์อักเสบ (นิวโทรฟิล, มาโครฟาจ);

ลดการสังเคราะห์สารไกล่เกลี่ยการอักเสบ เช่น พรอสตาแกลนดิน และลิวโคไตรอีน และบรรเทาความเสียหายจากการอักเสบ
การปราบปรามภูมิคุ้มกันโดยตรง (เป็นอิสระจากคอร์ติซอล): ACTH (1-39) จับกับพื้นผิว MC2R/MC4R ของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยตรง (มาโครฟาจ, ทีเซลล์, เซลล์บี) ยับยั้งวิถีทาง NF - κ B และลดการหลั่งของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ส่งเสริมการตายของเซลล์ภูมิคุ้มกันและลดการแทรกซึมของเซลล์อักเสบ ยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการแบ่งแยกทีเซลล์ ลดการผลิตออโตแอนติบอดี และหลีกเลี่ยงความเสียหายจากภูมิต้านตนเอง