เหตุใด GS-441524 Powder จึงถือเป็นยาต้านไวรัสในวงกว้าง

การเลียนแบบโครงสร้างของนิวคลีโอไทด์ธรรมชาติ

โครงสร้างทางเคมีที่ซับซ้อนของผง GS-441524 คือสิ่งที่ทำให้มันทำงานได้ดีมาก ชื่อวิทยาศาสตร์ของสารนี้คือ 2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-hydro-d-altronitrile มีหมู่ฟังก์ชันที่คล้ายคลึงกับอะดีโนซีนนิวคลีโอไทด์ที่พบตามธรรมชาติใน RNA ในเซลล์ เนื่องจากความคล้ายคลึงของโมเลกุลนี้ สารประกอบจึงสามารถทำงานร่วมกับเอนไซม์ของไวรัสที่สร้าง RNA ได้อย่างง่ายดาย ซึ่งเปิดประตูสู่การออกฤทธิ์ทางยา

เมื่ออาร์เอ็นเอโพลีเมอเรสที่ขึ้นกับอาร์เอ็นเอของไวรัส-พบการเลียนแบบนิวคลีโอไซด์นี้ พวกมันไม่สามารถบอกความแตกต่างระหว่างนิวคลีโอไซด์กับโครงสร้างที่แท้จริงที่จำเป็นในการคัดลอกดีเอ็นเอของไวรัส ความสามารถในการต่อสู้กับไวรัสนั้นขึ้นอยู่กับกลอุบายทางเคมีนี้

เป้าหมายสากลในการจำลองไวรัส RNA

แม้ว่าพวกมันจะมีลักษณะทางพันธุกรรมและช่วงของโฮสต์ที่แตกต่างกัน แต่ไวรัส RNA ล้วนใช้วิธีการจำลองแบบพื้นฐาน เอนไซม์โพลีเมอเรสชนิดพิเศษมีความจำเป็นในการคัดลอก RNA ผง GS-441524 ใช้ประโยชน์จากการพึ่งพาร่วมกันนี้โดยการติดตามบริเวณที่ทำงานของโพลีเมอเรสเหล่านี้ที่ได้รับการอนุรักษ์ เนื่องจากโมเลกุลสามารถทำงานได้ทั้งเป็นสารตั้งต้นที่แข่งขันได้และเป็นตัวยุติแบบลูกโซ่ จึงหยุดการผลิต RNA ของไวรัสได้สองวิธี

การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าสารเคมีสามารถหยุดยั้งไวรัสไม่ให้แพร่กระจายได้

ไวรัสเหล่านี้ได้แก่ โคโรนาไวรัส ฟิโลไวรัส และไวรัส RNA อื่นๆ ที่เป็นอันตราย กิจกรรมระหว่างครอบครัวนี้แสดงให้เห็นว่าสารเคมีมีปฏิกิริยากับลักษณะโครงสร้างที่พบได้ทั่วไปในโพลีเมอเรสของไวรัสหลายชนิด ตัวอย่างเช่น พบค่า 0.78 μM ต่อไวรัสเยื่อบุช่องท้องอักเสบจากเชื้อแมว (FIPV) ในการทดสอบในห้องปฏิบัติการ ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการออกฤทธิ์ต้านไวรัสที่รุนแรงในระดับความเข้มข้นที่ปลอดภัย

ความต้านทานต่อกลไกการหลีกเลี่ยงไวรัส

จากการเปลี่ยนแปลงจุดเป้าหมาย ไวรัสมักจะดื้อต่อยาต้านไวรัส น่าเสียดายที่ไวรัสไม่สามารถเปลี่ยนแปลงเอนไซม์เหล่านี้ได้มากเกินไปโดยไม่ส่งผลต่อความสามารถในการทำซ้ำ

นี่เป็นเพราะวิธีการทำงานของ RNA polymerase ผง GS-441524 มุ่งเป้าไปที่กลุ่มที่มีผลผูกพันกับนิวคลีโอไทด์ซึ่งเป็นพื้นที่ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูง ซึ่งการเปลี่ยนแปลงอาจทำให้ไวรัสมีประสิทธิภาพน้อยลงมาก

เมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านไวรัสที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีนของไวรัสที่แปรผันได้มากกว่า ขีดจำกัดทางพันธุกรรมนี้ทำให้ยากต่อความทนทานต่อการสร้าง การศึกษาที่พิจารณาแนวโน้มการต้านทานแสดงให้เห็นว่าเพื่อให้โพลีเมอเรสยังคงทำงานต่อไปในขณะที่หลีกเลี่ยงการรวมตัวของแอนะล็อกของนิวคลีโอไซด์ จำเป็นต้องมีการเปลี่ยนแปลงแก้ไขหลายประการ ทำให้มีโอกาสน้อยที่แนวต้านจะปรากฏขึ้นอย่างรวดเร็ว คุณสมบัตินี้ทำให้สารมีแนวโน้มที่จะออกฤทธิ์เป็นเวลานานเป็นยาในสถานการณ์ไวรัสต่างๆ

การยับยั้งการแข่งขันของไวรัสโพลีเมอเรส

โดยวิธีหลักๆนั้นผง GS-441524การหยุดยั้งไวรัสไม่ให้แพร่กระจายผ่านการยับยั้งการแข่งขัน RNA โพลีเมอเรสที่ขึ้นกับ RNA- จะเพิ่มนิวคลีโอไทด์ให้กับสาย RNA ที่กำลังเติบโตทีละตัวในระหว่างการจำลองแบบของไวรัส อะดีโนซีนไตรฟอสเฟตตามธรรมชาติ (ATP) และสารเคมีต่างพยายามจับกับบริเวณที่ทำงานของโพลีเมอเรส โครงสร้างของมันอยู่ใกล้กับ ATP มาก ซึ่งทำให้การเชื่อมเป็นเรื่องง่าย แต่การเปลี่ยนแปลงเล็กๆ น้อยๆ จะทำให้ไม่สามารถรวมเข้าด้วยกันอย่างเหมาะสมหรือยืดออกได้

พลวัตการแข่งขันนี้ลดการผลิต RNA ของไวรัสในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับปริมาณ ในปริมาณที่ใช้ในการรักษา สารประกอบจะแข่งขันกับนิวคลีโอไทด์ตามธรรมชาติมากพอที่จะหยุดยั้งไวรัสจากการคัดลอกตัวเอง แต่ไม่มากจนทำให้การทำงานของโพลีเมอเรสทั้งหมดหายไป

การยับยั้งบางส่วนนี้อาจช่วยอธิบายได้ว่าเหตุใดสารเคมีเหล่านี้จึงเป็นอันตรายต่อเซลล์น้อยกว่าสารเคมีที่หยุดกระบวนการสำคัญของเซลล์โดยสิ้นเชิง ความสามารถในการเลือกระหว่างโพลีเมอเรสของไวรัสและเซลล์นั้นเกิดจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเล็กน้อยในบริเวณที่ทำงานของเอนไซม์และความต้องการฟอสโฟรีเลชั่นที่แตกต่างกัน

การยุติแบบลูกโซ่และการยุติเกลียวก่อนกำหนด

นอกเหนือจากการปิดกั้นการแข่งขันแล้ว ผง GS-441524 ยังทำหน้าที่เป็นนักฆ่าโซ่ล่าช้าอีกด้วย เมื่อมันรวมเข้ากับสาย RNA ใหม่ มันจะปล่อยให้มันเติบโตเพียงเล็กน้อยก่อนที่จะหยุดการจำลองแบบ

วิธีการยุติแบบล่าช้านี้ทำให้แตกต่างจากตัวยุติแบบลูกโซ่แบบรวดเร็ว และอาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไมจึงทำงานได้ดีกับไวรัสที่สามารถพิสูจน์อักษรได้

เมื่อเวอร์ชันนี้ถูกเพิ่มเข้าไปใน RNA ของไวรัส มันจะเปลี่ยนโครงสร้างในลักษณะที่หยุดโพลีเมอเรสจากการเพิ่มนิวคลีโอไทด์มากขึ้น เมื่อความพยายามในการจำลองแบบดำเนินต่อไป การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ก็เพิ่มมากขึ้น และในท้ายที่สุด จีโนมของไวรัสที่ถูกตัดออกและไม่ได้ผลก็ถูกสร้างขึ้น การสะสมของโมเลกุล RNA ของไวรัสที่เสียหายจะทำให้ความสามารถของไวรัสในการคัดลอกตัวเองและสร้างอนุภาคไวรัสที่ติดเชื้อได้มากขึ้นช้าลง

ข้อกำหนดในการเปิดใช้งานภายในเซลล์

เช่นเดียวกับสารแอนะล็อกนิวคลีโอไซด์อื่นๆ GS-441524 จำเป็นต้องกระตุ้นการเผาผลาญภายในเซลล์เพื่อต่อต้านไวรัส โมเลกุลจะเปลี่ยนเป็นรูปแบบไตรฟอสเฟตที่แอคทีฟโดยไคเนสของเซลล์เจ้าบ้าน จากนั้นจะทำงานร่วมกับโพลีเมอเรสของไวรัส กระบวนการกระตุ้นนี้ทำงานได้ดีในเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส ซึ่งมักจะเร่งเส้นทางการเผาผลาญนิวคลีโอไทด์ให้เร็วขึ้น

ฟังก์ชันสเปกตรัมกว้าง-ของสารประกอบได้รับการช่วยเหลือโดยวิธีที่มันฟอสโฟรีเลตโมเลกุลอื่นๆ เซลล์และสถานะไวรัสประเภทต่างๆ ทำให้เกิดสภาพแวดล้อมฟอสโฟรีเลชั่นที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม GS-441524 จะเปิดใช้งานเสมอในการตั้งค่าเหล่านี้ทั้งหมด ความยืดหยุ่นในการเผาผลาญนี้ช่วยให้แน่ใจว่ายาต้านไวรัสทำงานได้ไม่ว่าไวรัสจะชอบที่จะติดเชื้อในเนื้อเยื่อประเภทใดหรือจะเข้าไปในเซลล์ได้อย่างไร

กิจกรรมต่อต้านโคโรนาไวรัสอัลฟ่าและเบต้า

โคโรนาไวรัสเป็นกลุ่มไวรัสขนาดใหญ่และหลากหลายที่สามารถก่อให้เกิดโรคร้ายแรงได้ทั้งในมนุษย์และสัตว์ มีการวิจัยมากมายเกี่ยวกับความสามารถของผงสารประกอบ GS-441524 ในการหยุดยั้งไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ต่างๆ สิ่งนี้ได้แสดงให้เห็นว่าสารประกอบมีความหลากหลายเพียงใด และกลไกการจำลองโคโรนาไวรัสมีจุดอ่อนอยู่เสมออย่างไร

การศึกษาโดยนักวิทยาศาสตร์แสดงให้เห็นว่าสารเคมีสามารถต่อต้านโคโรนาไวรัสประเภทต่างๆ ได้ Alphacoronaviruses เช่น ไวรัสเยื่อบุช่องท้องอักเสบจากการติดเชื้อในแมว มีความไวต่อผง GS-441524 มาก สารประกอบนี้สามารถลดปริมาณไวรัสในเซลล์ที่ติดเชื้อและแบบจำลองสัตว์ได้สำเร็จ ส่งผลให้ผลลัพธ์ทางคลินิกดีขึ้นและอัตราการรอดชีวิตสูงขึ้น

การอนุรักษ์โครงสร้างในโคโรนาไวรัสโพลีเมอเรส

Betacoronaviruses ยังสามารถฆ่าได้ด้วยตัวแปรนิวคลีโอไซด์นี้ การศึกษาเกี่ยวกับสารเคมีที่คล้ายคลึงกันจากกลุ่มสารเคมีเดียวกันได้แสดงให้เห็นว่าพวกเขาสามารถหยุดยั้งการแพร่กระจายของเชื้อไวรัสโคโรนากลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง และไวรัสโคโรนาในกลุ่มอาการทางเดินหายใจในตะวันออกกลางได้ ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าโครงสร้างของโพลีเมอเรส RNA ที่ขึ้นกับ RNA ของไวรัสโคโรนา-ยังคงเหมือนเดิม ซึ่งทำให้สายพันธุ์และประเภทของไวรัสโคโรนาที่แตกต่างกันมีความเสี่ยงในลักษณะเดียวกัน

โปรตีน nsp12 เป็น RNA polymerase หลักสำหรับโคโรนาไวรัสทั้งหมด

โครงสร้างของมันคล้ายกับไวรัสสายพันธุ์อื่นๆ มาก ซึ่งน่าประทับใจมาก การทดสอบทางผลึกศาสตร์แสดงให้เห็นว่าช่องจับนิวคลีโอไทด์-มีรูปร่างเกือบจะเหมือนกันในทุกกลุ่มของไวรัสโคโรนา การอนุรักษ์นี้คือสิ่งที่ทำให้ผง GS-441524 ทำงานในลักษณะเดียวกันกับโคโรนาไวรัสประเภทต่างๆ แม้ว่าโปรตีนบนพื้นผิวและเนื้อเยื่อโฮสต์จะแตกต่างกันมากก็ตาม

ผลกระทบต่อสายพันธุ์โคโรนาไวรัสที่เกิดขึ้นใหม่

การสัมผัสของสารประกอบกับตำแหน่งแอคทีฟของโพลีเมอเรสที่อนุรักษ์ไว้ทำให้เกิดรูปแบบการปราบปรามที่สามารถคาดการณ์ได้ โคโรน่าไวรัสที่แตกต่างกันมีลำดับกรดอะมิโนที่คล้ายกันมากรอบๆ บริเวณที่เร่งปฏิกิริยา

ทำให้ยากต่อการเปลี่ยนแปลงความต้านทานที่ทำให้โพลีเมอเรสยังคงทำงานอยู่ เนื่องจากโครงสร้างยังคงเหมือนเดิม จึงเป็นไปได้ว่าประสิทธิผลของสารประกอบในการต่อต้านโคโรนาไวรัสประเภทหนึ่งก็จะทำงานกับสายพันธุ์อื่นที่เกี่ยวข้องได้เช่นกัน

การปรากฏตัวของไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ยังคงก่อให้เกิดปัญหาต่อความก้าวหน้าในการผลิตยาต้านไวรัส เมื่อการเปลี่ยนแปลงสะสมในสายพันธุ์ที่หมุนเวียน สารประกอบที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีนของไวรัสที่เปลี่ยนแปลงได้อาจสูญเสียประสิทธิภาพ แต่ตัวแทน เช่น ผง GS-441524 ที่กำหนดเป้าหมายไปที่เครื่องจักรการสืบพันธุ์ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้สูง ยังคงใช้งานได้กับเวอร์ชันใหม่ ด้วยเหตุนี้ สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์จึงมีประโยชน์มากในการเตรียมพร้อมสำหรับอันตรายจากไวรัสโคโรนาในอนาคต

การหยุดชะงักของการจำลองในระยะเริ่มต้น-

เมื่อ DNA ของไวรัสถูกคัดลอกครั้งแรกผง GS-441524เริ่มทำงานต่อต้านไวรัส ไวรัส RNA เริ่มสร้าง RNA จีโนมและจีโนมใหม่ทันทีที่เข้าไปข้างในและลอกออก เมื่อมีสารไตรฟอสเฟต GS-441524 ที่ใช้งานอยู่ในเซลล์ที่ติดเชื้อ มันจะปิดกั้นกระบวนการสังเคราะห์เหล่านี้ทันที สิ่งนี้จะหยุดสารพันธุกรรมของไวรัสไม่ให้เพิ่มจำนวนในระยะเริ่มแรกที่สำคัญ

การศึกษาตามเวลา-ที่พิจารณาว่า RNA ของไวรัสสร้างขึ้นได้อย่างไรแสดงให้เห็นว่าสารเคมีเริ่มมีผลภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังการติดเชื้อ การดำเนินการอย่างรวดเร็วนี้จะหยุดการเจ็บป่วยที่มีประสิทธิผลไม่ให้เริ่มต้น และลดปริมาณไวรัสที่ระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต้องต่อสู้ในภายหลัง

การรักษาด้วยนิวคลีโอไซด์อะนาล็อกตั้งแต่เนิ่นๆ จะช่วยชะลอการแพร่กระจายของการติดเชื้อ ซึ่งอาจนำไปสู่ผลลัพธ์ทางคลินิกที่ดีขึ้นและลดความเสี่ยงในการแพร่เชื้อ

ผลกระทบต่อการผลิต RNA ย่อยของจีโนม

ไวรัส RNA สร้างสำเนาทั้ง-ความยาวเต็มของจีโนมและ RNA ย่อยของจีโนมที่สร้างรหัสสำหรับโปรตีนเชิงโครงสร้างและโปรตีนทุติยภูมิ ผ่านการสัมผัสกับไวรัสโพลีเมอเรสคอมเพล็กซ์ ผง GS-441524 จะหยุดการผลิต RNA ทั้งจีโนมและจีโนมย่อย การอุดตันที่สมบูรณ์นี้จะหยุดไวรัสไม่ให้สร้างโปรตีนทั้งหมดที่จำเป็นในการรวบรวมอนุภาคและซ่อนตัวจากระบบภูมิคุ้มกัน

สารเคมีนี้อาจมีประสิทธิภาพในการต่อต้านไวรัสได้มากเนื่องจากจะเปลี่ยนวิธีสร้าง RNA ย่อยของจีโนม RNA ของจีโนมที่มีความยาวเต็ม-บางตัวอาจไม่ถูกแยกย่อย แต่การผลิต RNA ย่อยของจีโนมที่ต่ำกว่าจะทำให้การสร้างโปรตีนของไวรัสที่จำเป็นในการสิ้นสุดวงจรการสืบพันธุ์ทำได้ยากขึ้น การสลายที่ซับซ้อนนี้ทำให้เกิดการบล็อกการทำงานร่วมกันที่แข็งแกร่งกว่าที่คาดไว้จากการลดจีโนม RNA เพียงอย่างเดียว

ลดการก่อตัวของอนุภาคติดเชื้อ

ท้ายที่สุดแล้ว ยาต้านไวรัสจะทำงานโดยการหยุดการผลิตอนุภาคไวรัสติดเชื้อที่สามารถโจมตีเซลล์และโฮสต์ใหม่ได้

ผง GS-441524 ทำสิ่งนี้โดยมีผลกระทบที่สร้างต่อกันในการผลิต RNA ของไวรัส เมื่อสารถูกเติมเข้าไปในเซลล์ที่ติดเชื้อ พวกมันจะสร้างยีนไวรัสที่ทำงานเต็มที่น้อยลง ซึ่งสามารถนำมารวมกันเพื่อสร้างไวรัสใหม่ได้

เมื่อเปรียบเทียบปริมาณไวรัสในเซลล์ที่ได้รับการบำบัดและเซลล์ที่ไม่ได้รับการรักษา แสดงให้เห็นว่าการผลิตอนุภาคที่ติดเชื้อลดลงในระดับบันทึก ยาหยดเหล่านี้เชื่อมโยงกับปริมาณ RNA ของไวรัสที่ลดลง และการผลิตโปรตีนโครงสร้างของไวรัสที่น้อยลง ความสามารถของสารประกอบในการลดการผลิตสารติดเชื้ออย่างมากคือสิ่งที่ทำให้มีประโยชน์ในการรักษาโรคจากไวรัส

การศึกษาเปรียบเทียบระหว่างครอบครัวไวรัส

ซึ่งงานวิจัยที่มีลักษณะที่ว่าผง GS-441524และอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์ที่คล้ายกันแสดงให้เห็นว่าพวกมันมีแนวโน้มการต้านไวรัสที่สอดคล้องกันในตระกูลไวรัส RNA ที่แตกต่างกันจำนวนหนึ่ง การศึกษาทางเภสัชวิทยาเปรียบเทียบจะพิจารณาค่า EC50 ของสารประกอบเทียบกับไวรัสต่างๆ ค่าเหล่านี้แสดงความแตกต่างในด้านประสิทธิภาพการทำงานที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างของโพลีเมอเรสและความเร็วที่ไวรัสคัดลอกตัวเอง แทนที่จะเป็นความแตกต่างพื้นฐานเกี่ยวกับวิธีการทำงาน

การทดสอบเปรียบเทียบเช่นนี้ช่วยค้นหาลักษณะของไวรัสที่ส่งผลต่อประสิทธิภาพของสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์ ปริมาณที่มีประสิทธิภาพที่จำเป็นในการหยุดยั้งไวรัสนั้นขึ้นอยู่กับสิ่งต่างๆ เช่น กิจกรรมการแก้ไขโพลีเมอเรส ความเร็วการจำลอง และเขตร้อนของเซลล์

การหาปัจจัยเหล่านี้จะช่วยให้คุณเลือกวิธีที่ดีที่สุดในการใช้ยาและคาดเดาว่าโรคไวรัสชนิดใดจะตอบสนองต่อการรักษาได้ดีที่สุด

การศึกษาการตรวจสอบแบบจำลองสัตว์

แบบจำลองสัตว์ที่ใช้ในการศึกษาพรีคลินิกมีความสำคัญมากในการพิสูจน์ว่าผง GS-441524 นำไปใช้ประโยชน์ได้หลากหลาย การศึกษาเกี่ยวกับแมวที่ติดเชื้อไวรัสเยื่อบุช่องท้องอักเสบจากการติดเชื้อในแมวแสดงให้เห็นว่าแมวมีอัตราการรอดชีวิตและปัจจัยด้านสุขภาพอื่นๆ ดีขึ้นมากหลังการรักษา ตัวอย่างในชีวิตจริงเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าสารประกอบทำงานได้ดีเพียงใดช่วยสนับสนุนศักยภาพของมันในฐานะยาและช่วยในการวางแผนขนาดยาสำหรับการใช้งานต่างๆ

แบบจำลองสัตว์ยังแสดงลักษณะทางสรีรวิทยาที่ส่งผลต่อการทำงานของยาต้านไวรัสอีกด้วย ปริมาณ-ระยะยาวในเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบขึ้นอยู่กับวิธีการกระจายเซลล์ ความคงตัวของการเผาผลาญ และความเร็วของการกำจัดเซลล์ จากการวิจัยพบว่าสารประกอบจะคงอยู่ในปริมาณที่เหมาะสมในอวัยวะที่เหมาะสมเมื่อได้รับในเวลาที่เหมาะสม สิ่งนี้สนับสนุนประโยชน์ในการรักษาการติดเชื้อไวรัสในระบบ

โครงสร้าง-การตรวจสอบความสัมพันธ์ของกิจกรรม

เคมีทางการแพทย์ศึกษาว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ GS-441524 ส่งผลต่อความสามารถในการต่อสู้กับไวรัสและคุณสมบัติคล้ายยาอย่างไร

การศึกษาโครงสร้าง-ลิงก์กิจกรรมเหล่านี้พบคุณลักษณะทางเคมีที่จำเป็นในการหยุดโพลีเมอเรส และแสดงวิธีที่จะทำให้ยามีความแข็งแกร่งขึ้น เลือกได้มากขึ้น หรือง่ายขึ้นสำหรับร่างกายที่จะใช้ การเปลี่ยนแปลงอย่างเป็นระบบในกลุ่มฟังก์ชันช่วยให้เราเข้าใจว่าโมเลกุลรวมตัวกันเพื่อให้ยาต้านไวรัสทำงานได้อย่างไร

ผลการศึกษาเหล่านี้ช่วยให้นักวิทยาศาสตร์สร้างโมเลกุลรุ่นต่อไปซึ่งจะมีคุณสมบัติที่ดีกว่า สารต้านไวรัสทำงานได้ดีขึ้นเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงที่ทำให้มีความเสถียรทางเมตาบอลิซึมมากขึ้น จับกับโพลีเมอเรสได้ดีขึ้น หรือเข้าไปในเซลล์ได้ดีขึ้น ด้วยการศึกษาผง GS-441524 เราสามารถสร้างพื้นฐานที่มั่นคงสำหรับการผลิตยาอัจฉริยะที่กำหนดเป้าหมายไปที่โพลีเมอเรสของไวรัส RNA