การศึกษาเกี่ยวกับการเผาผลาญคอเลสเตอรอลที่ควบคุมการต้านมะเร็งมาโครฟาจ

คอเลสเตอรอลคืออะไร?

คอเลสเตอรอลเป็นไขมันหรือสารคล้ายไขมันที่พบในเลือดและในทุกเซลล์ของร่างกาย มีบทบาทสำคัญในการทำงานทางชีวภาพต่างๆ รวมถึงการผลิตฮอร์โมน การสร้างเยื่อหุ้มเซลล์ และการสังเคราะห์วิตามินดี อย่างไรก็ตาม ปริมาณคอเลสเตอรอลในเลือดที่มากเกินไปอาจเป็นอันตรายได้ เนื่องจากสามารถสะสมในหลอดเลือดแดงได้ และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหัวใจ

คอเลสเตอรอลของ BLOOM Tech ได้รับการทำให้บริสุทธิ์อย่างพิถีพิถันเพื่อให้มั่นใจถึงระดับความบริสุทธิ์สูงสุด ทำให้เหมาะสำหรับการใช้งานที่หลากหลาย รวมถึงการใช้ทางเภสัชกรรม โภชนาการ และการวิจัย

คอเลสเตอรอลส่วนใหญ่มีสองประเภท: คอเลสเตอรอลชนิดไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL) หรือที่เรียกว่าคอเลสเตอรอล "ไม่ดี" และคอเลสเตอรอลชนิดไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นสูง (HDL) ซึ่งมักเรียกกันว่าคอเลสเตอรอล "ดี" คอเลสเตอรอลชนิด LDL มีหน้าที่ในการสะสมคอเลสเตอรอลในหลอดเลือดแดง ในขณะที่คอเลสเตอรอลชนิด HDL ช่วยกำจัดคอเลสเตอรอลออกไป ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงของภาวะหลอดเลือดแข็งตัว

การรักษาระดับคอเลสเตอรอลให้แข็งแรงเป็นสิ่งสำคัญต่อสุขภาพโดยรวม ซึ่งสามารถทำได้โดยการรับประทานอาหารที่สมดุล การออกกำลังกายเป็นประจำ และในบางกรณี การใช้ยาที่แพทย์สั่งจ่าย อาหารที่มีไขมันอิ่มตัวและคอเลสเตอรอลต่ำ และอุดมไปด้วยผักผลไม้ ธัญพืชไม่ขัดสี และโปรตีนไร้ไขมันสามารถช่วยลดระดับคอเลสเตอรอลชนิดไม่ดีได้ นอกจากนี้ การออกกำลังกายเป็นประจำจะช่วยเพิ่มระดับ HDL คอเลสเตอรอลและปรับปรุงสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดได้

ความสำคัญทางสรีรวิทยาของคอเลสเตอรอล

คอเลสเตอรอลมีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางสรีรวิทยามากมายภายในร่างกายมนุษย์ เป็นองค์ประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้โครงสร้างมีความเสถียรและความสมบูรณ์ต่อเซลล์ เยื่อหุ้มเซลล์ของสัตว์ทุกชนิดมีคอเลสเตอรอล ซึ่งช่วยรักษาความลื่นไหลและการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้สารสำคัญสามารถผ่านไปได้พร้อมทั้งป้องกันสารที่เป็นอันตราย

นอกจากนี้ คอเลสเตอรอลยังทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นในการสังเคราะห์ฮอร์โมนต่างๆ รวมถึงฮอร์โมนเพศ เช่น ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน และเอสโตรเจน ตลอดจนฮอร์โมนต่อมหมวกไต เช่น คอร์ติซอล นอกจากนี้ยังจำเป็นสำหรับการผลิตวิตามินดีในผิวหนังเมื่อโดนแสงแดด

คอเลสเตอรอลยังมีบทบาทในการเผาผลาญไขมัน ช่วยในการย่อยและดูดซึมไขมันในอาหาร เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของกรดน้ำดี ซึ่งช่วยแยกไขมันในลำไส้เล็ก ทำให้สลายและดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดได้

การศึกษาเผยให้เห็นกลไกใหม่ของการเผาผลาญคอเลสเตอรอลที่ควบคุมการต่อต้านเนื้องอกในมาโครฟาจ

เมื่อวันที่ 19 เมษายน กลุ่มวิจัยของ Wang Hongyan ที่ศูนย์ความเป็นเลิศด้านวิทยาศาสตร์เซลล์โมเลกุล Chinese Academy of Sciences ร่วมกับมหาวิทยาลัยเซี่ยงไฮ้ มหาวิทยาลัย Fudan และมหาวิทยาลัย Shanghai Jiao Tong ได้ตีพิมพ์บทความออนไลน์ชื่อ 25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอลควบคุมไลโซโซม การกระตุ้นไคเนสของ AMP และการเผาผลาญในภูมิคุ้มกัน บทความวิจัยเกี่ยวกับการเขียนโปรแกรมใหม่เพื่อให้ความรู้แก่มาโครฟาจที่กดภูมิคุ้มกัน การศึกษานี้ค้นพบเอนไซม์เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลที่สำคัญ CH25H และเมตาบอไลท์ 25-HC ที่ยับยั้งการกระตุ้นการอักเสบมาโครฟาจ โดยให้เป้าหมายเมตาบอลิซึมใหม่สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเนื้องอกที่มุ่งเป้าไปที่มาโครฟาจ และเสนอวิธีการสำหรับการเขียนโปรแกรมใหม่เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลเพื่อควบคุมภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ได้รับข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ

ในการตอบสนองต่อการติดเชื้อจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรค แมคโครฟาจสามารถหลั่งไซโตไคน์และอินเตอร์เฟอรอนที่ก่อให้เกิดการอักเสบเพื่อกำจัดเชื้อโรค พวกมันสามารถตอบสนองต่อการกระตุ้นของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกหรือไซโตไคน์ IL-4/IL-13 และแสดงออกไซโตไคน์และอาร์จิเนสที่ต้านการอักเสบ (Arg1) เพื่อบริโภคอาร์จินีนในสภาพแวดล้อมจุลภาคและขัดขวางการแพร่กระจายของทีเซลล์และเนื้องอก ฟังก์ชั่นการฆ่า สารเมตาบอไลต์ของคอเลสเตอรอลเป็นส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์และเยื่อหุ้มออร์แกเนลล์ และสามารถควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ การย้ายถิ่น การอักเสบ และการทำงานอื่นๆ ในขณะที่ความผิดปกติของคอเลสเตอรอลเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ ก่อนหน้านี้ การศึกษาพบว่าการสะสมของ 7-ดีไฮโดรโคเลสเตอรอลสามารถส่งเสริมการผลิตอินเตอร์เฟอรอนประเภท 1 ซึ่งตรงกันข้ามกับการทำงานของอินเตอร์เฟอรอนที่ยับยั้งโคเลสเตอรอล คอเลสเตอรอลถูกออกซิไดซ์เพื่อผลิต 25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอล (25-HC); ในทางกลับกัน 25-HC ถูกออกซิไดซ์เพื่อผลิต 7a,25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอล 25-HC และ 7a,25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอลเพิ่มขึ้นในเลือดรอบข้างของผู้ป่วยที่มีโรคภูมิต้านตนเอง โรคลูปัส อีรีทีมาโตซัส (SLE) 7a,25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอลลดการโจมตีของ SLE โดยการจับและกระตุ้น EBI2 ของตัวรับที่ควบคู่กับโปรตีน G บนพื้นผิวของมาโครฟาจ ซึ่งยับยั้งการแสดงออกของคีโมไคน์และปัจจัยการอักเสบต่างๆ อย่างไรก็ตาม วิธีที่เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอลควบคุมการทำงานของภูมิคุ้มกันและกลไกระดับโมเลกุลของมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (TAMs) ยังไม่ชัดเจน

ทีมงานได้ใช้มาโครฟาจกดภูมิคุ้มกันสามประเภท ได้แก่ M2 มาโครฟาจที่ถูกกระตุ้นโดยไซโตไคน์ IL-4 และ IL-13 มาโครฟาจที่บ่มในอาหารเลี้ยงเชื้อที่มีการปรับสภาพของเซลล์มะเร็งตับ Hepa1-6 และเนื้องอกแบบก้อน เนื้อเยื่อ TAM ที่จัดเรียงถูกคัดกรองสำหรับระดับการแสดงออกของเอนไซม์เมแทบอลิซึมของโคเลสเตอรอล และพบว่าโคเลสเตอรอล 25-ไฮดรอกซีเลส (CH25H) ถูกชักนำให้แสดงออกอย่างมาก การศึกษาก่อนหน้านี้ยืนยันว่าการติดเชื้อส่งเสริมการแสดงออกในระดับสูงของ CH25H และออกซิไดซ์โคเลสเตอรอลเป็น 25-HC ดังนั้นจึงปิดกั้นไวรัสจากการบุกรุกเซลล์เจ้าบ้านผ่านการหลอมรวมของเมมเบรน การศึกษานี้พบระดับที่เพิ่มขึ้นของออกซีสเตอรอล 25-HC ในมาโครฟาจ M2, TAM และเนื้อเยื่อเนื้องอก จากการวิเคราะห์ข้อมูลที่เผยแพร่ scRNA-seq พบว่า CH25H มีการแสดงออกอย่างมากใน MARCO+TAM หรือ LYVE1+TAM ในเนื้อเยื่อเนื้องอกที่เป็นของแข็งหลายชนิด และมีความสัมพันธ์เชิงลบกับการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยเนื้องอก

นอกจากนี้ การศึกษาพบว่ากรดแลกติกในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกสามารถกระตุ้น Ch25h และไซโตไคน์ IL-4/IL-13 ควบคุมการถอดรหัส Ch25h ผ่านปัจจัยการถอดรหัส STAT6 25-HC ที่สะสมจะสะสมในไลโซโซมมาโครฟาจและแข่งขันกับโคเลสเตอรอลเพื่อจับกับโปรตีนส่งสัญญาณ GPR155 ไลโซโซมที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นเพื่อยับยั้งการกระตุ้น mTORC1 ด้วยการเพิ่มการเปิดใช้งาน AMPKa ปัจจัยการถอดรหัส STAT6 จะได้รับฟอสโฟรีเลชั่นที่ซีรีน 564 เพื่อปรับปรุงกิจกรรมการถอดรหัสของ STAT6 และส่งเสริมแมคโครฟาจเพื่อสร้าง Arg1 และปัจจัยต้านการอักเสบมากขึ้น ในมาโครฟาจ การทำลาย Ch25h ออกไปสามารถย้อนกลับการทำงานของภูมิคุ้มกันของ TAM และขัดขวางการพัฒนาของเนื้องอกใต้ผิวหนังต่างๆ พร้อมด้วยการแทรกซึมและการกระตุ้นทีเซลล์ที่ได้รับการปรับปรุง และการแสดงออกในระดับสูงของจุดตรวจภูมิคุ้มกัน PD-1 ในเนื้อเยื่อเนื้องอก ดังนั้นการรวมกันของโมโนโคลนอลแอนติบอดีต้าน PD1 สามารถเสริมฤทธิ์ต้านเนื้องอกได้

โดยสรุป การกำหนดเป้าหมายโคเลสเตอรอลออกซิเดส CH25H ส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของ "เนื้องอกเย็น" ให้เป็น "เนื้องอกร้อน" และรวมจุดตรวจภูมิคุ้มกันเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ทีมงานเสนอแนวคิดในการหาตำแหน่งของออกซีสเตอรอลและคอเลสเตอรอลในไลโซโซมและความสมดุลร่วมกันระหว่างทั้งสองเพื่อควบคุมชะตากรรมของแมคโครฟาจ ในเวลาเดียวกัน ทีมงานได้ขยายคอเลสเตอรอลออกซิเดส CH25H และออกซีสเตอรอล 25-HC จากด้านการติดเชื้อไปยังด้านภูมิคุ้มกันบำบัดสำหรับเนื้องอก