เซมากลูไทด์(ลิงค์:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) เป็นยาที่อยู่ในกลุ่มของอินซูลินคล้ายเปปไทด์-1 รีเซพเตอร์อะโกนิสต์ (GLP-1 RA)
1. โครงสร้างโมเลกุล:
โครงสร้างโมเลกุลของ Semaglutide เป็นโพลีเปปไทด์สังเคราะห์ที่มีกรดอะมิโน 38 ชนิดตกค้าง ได้มาจากการปรับเปลี่ยนโครงสร้างของเปปไทด์คล้ายอินซูลินตามธรรมชาติ-1 (GLP-1) โครงสร้าง Semaglutide มีความคล้ายคลึงกันมากกับปลาย C ของ GLP-1 และมีการดัดแปลงกรดอะมิโนหลายตัว
2. สูตรโมเลกุลและน้ำหนักโมเลกุล:
เซมากลูไทด์มีสูตรทางเคมีคือ C187H291N45O59 และมีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 4113.6 กรัม/โมล
3. คุณสมบัติทางกายภาพ:
ละลายได้เล็กน้อยในน้ำและละลายได้ในตัวทำละลายอินทรีย์บางชนิด เช่น เมทานอลและอะซิโตไนไทรล์ ความสามารถในการละลายของเซมาลูไทด์เปลี่ยนแปลงตามค่า pH
4. คุณสมบัติทางเภสัชวิทยา:
เซมากลูไทด์เป็นเปปไทด์คล้ายอินซูลิน-1 รีเซพเตอร์อะโกนิสต์ ซึ่งฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหลักคือการเลียนแบบการทำงานของ GLP-1 ที่ผลิตขึ้นในร่างกาย โดยจะจับกับตัวรับ GLP-1 เพื่อกระตุ้นการหลั่งอินซูลินและยับยั้งการปล่อยกลูคากอน นอกจากนี้ เซมากลูไทด์ยังสามารถชะลออัตราการขับออกของระบบทางเดินอาหาร และลดการดูดซึมอาหาร ซึ่งจะช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด นอกจากนี้ยังระงับความอยากอาหาร เพิ่มความอิ่ม และช่วยในการจัดการน้ำหนัก
5. คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์:
คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของเซมากลูไทด์ ได้แก่ การดูดซึม การกระจาย เมแทบอลิซึม และการขับถ่าย จะถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วหลังการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง และเวลาในการเข้าถึงความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาคือประมาณ 5 วัน เนื่องจากธรรมชาติของเซมากลูไทด์ที่ออกฤทธิ์นานจึงให้ผลทางยาที่ยั่งยืน ส่วนใหญ่จะถูกเผาผลาญโดยอินซูลินและวิถีเมตาบอลิซึมอื่นๆ จากนั้นจึงขับออกทางไตและอุจจาระ
6. คุณสมบัติอื่นๆ:
เซมากลูไทด์มีความคงตัวสูงและสามารถเก็บไว้ภายใต้สภาวะการเก็บรักษาปกติ ระหว่างการใช้งาน ความเสถียรจะไม่ได้รับผลกระทบจากการเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิเพียงเล็กน้อย ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องใช้เครื่องทำความเย็น
เซมากลูไทด์ (ชื่อทางการค้า: Ozempic) เป็นตัวรับอะโกนิสต์คล้ายอินซูลิน-1 (GLP-1 RA) ที่ระบุสำหรับการรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 วิธีการสังเคราะห์เซมากลูไทด์สามารถแบ่งออกเป็นหลายขั้นตอน ส่วนใหญ่รวมถึงการสังเคราะห์ในเฟสของแข็ง การสังเคราะห์เฟสของเหลว และขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์ ต่อไปนี้เป็นวิธีการสังเคราะห์หลักของ Semaglutide:
1. การสังเคราะห์เฟสของแข็ง:
- การสังเคราะห์เซมากลูไทด์มักเริ่มต้นด้วยการสังเคราะห์เฟสของแข็ง
- ขั้นแรก กรดอะมิโนตัวแรกที่เหลือจะถูกตรึงบนการสนับสนุนที่เป็นของแข็งโดยการสังเคราะห์เฟสของแข็ง
- จากนั้น ให้ป้องกันด้วยกลุ่มปกป้อง Fmoc ก่อนเติมกรดอะมิโนตกค้างถัดไป
- หลังจากการเติมกรดอะมิโนตกค้างแต่ละครั้ง ให้ใช้ตัวทำละลายที่ชอบน้ำ เช่น คาร์บอนไดซัลไฟด์ เพื่อชะและทำความสะอาด
2. การสังเคราะห์เฟสของเหลว:
- การปลดปล่อยสายโซ่โพลีเปปไทด์จากส่วนรองรับที่เป็นของแข็งไปสู่เฟสของเหลวหลังจากการสังเคราะห์เฟสของแข็งเสร็จสมบูรณ์
- ใช้กรด (เช่น กรดไตรฟลูออโรอะซีติก) หรือเบส (เช่น n-บิวทิลามีน) เพื่อปลดโซ่โพลีเปปไทด์ออกจากส่วนรองรับที่เป็นของแข็ง
- ภายใต้สภาวะที่เหมาะสม สายโพลีเปปไทด์จะถูกถ่ายโอนไปยังเฟสของเหลวสำหรับปฏิกิริยาที่ตามมา
3. การเชื่อมโยงของกรดอะมิโนตกค้าง:
- การกำจัดกลุ่มปกป้องที่สอดคล้องกัน เผยให้เห็นกลุ่มที่ใช้งานของกรดอะมิโนตกค้าง
- เชื่อมกรดอะมิโนตกค้างทีละตัวโดยใช้ตัวกระตุ้น เช่น บิส-(1-ไฮดราซิโน)-1,3-ไดไอโซโพรพิลคาร์โบอิไมด์
4. การก่อตัวของพันธะ Thioether:
- บทนำของซิสเทอีนที่ตกค้างในสายโพลีเปปไทด์
- ใช้สภาวะปฏิกิริยาที่เหมาะสมและตัวรีดิวซ์ (เช่น ไตรเอทิลามีน-ไตรเมอร์แคปโตโพรเพน) เพื่อส่งเสริมการสร้างพันธะไดซัลไฟด์ระหว่างซิสเทอีนและกรดอะมิโนอื่นๆ
5. การป้องกันการลบกลุ่ม:
- หลังจากประกอบสายพอลิเปปไทด์แล้ว กลุ่มปกป้องบนกรดอะมิโนตกค้างจำเป็นต้องถูกกำจัดออก
- สามารถกำจัดกลุ่มปกป้อง Fmoc ได้โดยใช้สภาวะที่เป็นกรดหรือเบสที่เหมาะสม และกลุ่มปกป้องอื่น ๆ สามารถลบออกได้
6. การยืนยันการทำให้บริสุทธิ์และโครงสร้าง:
- การทำให้บริสุทธิ์และการยืนยันโครงสร้างของ Semaglutide หลังจากเสร็จสิ้นการสังเคราะห์
- การทำให้บริสุทธิ์และการตรวจสอบความถูกต้องโดยใช้เทคนิคโครมาโตกราฟี เช่น โครมาโตกราฟีของเหลวสมรรถนะสูง และเทคนิคแมสสเปกโตรเมตรี เช่น แมสสเปกโตรเมตรี
ควรสังเกตว่าขั้นตอนที่กล่าวถึงข้างต้นเป็นขั้นตอนหลักในการสังเคราะห์เซมากลูไทด์ และการสังเคราะห์จริงอาจเกี่ยวข้องกับขั้นตอนขั้นกลางและการปรับแต่งเพิ่มเติม เนื่องจากการคุ้มครองสิทธิบัตร จึงไม่สามารถเปิดเผยเส้นทางและเงื่อนไขสังเคราะห์โดยละเอียดได้ นอกจากนี้ การผลิตเซมากลูไทด์ในเชิงพาณิชย์มักดำเนินการภายใต้การควบคุมคุณภาพอย่างเข้มงวด
เซมากลูไทด์เป็นเปปไทด์คล้ายอินซูลิน-1 รีเซพเตอร์อะโกนิสต์ (GLP-1 RA) ที่พัฒนาโดยบริษัทยาของเดนมาร์ก Novo Nordisk สำหรับรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 มีประโยชน์เช่น ลดน้ำตาลในเลือด ลดน้ำหนัก และปรับปรุงความต้านทานต่ออินซูลิน ประวัติการค้นพบเซมากลูไทด์สามารถย้อนไปถึงช่วงปี 1990 ซึ่งจะแนะนำโดยละเอียดด้านล่าง:
ในช่วงต้นทศวรรษ 1990 ทีมวิจัยของ Novo Nordisk ได้เริ่มตรวจสอบความเป็นไปได้ในการรักษาโรคเบาหวานโดยการเลียนแบบเปปไทด์ที่คล้ายอินซูลิน-1 (GLP-1) GLP-1 เป็นฮอร์โมนที่หลั่งจากลำไส้เล็กที่ส่งเสริมการหลั่งอินซูลิน ยับยั้งการปล่อยกลูคากอน และชะลอการขับออกของทางเดินอาหาร อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก GLP-1 นั้นสลายตัวได้ง่ายในร่างกาย ครึ่งชีวิตที่สั้นจึงจำกัดการใช้เป็นยารักษาโรคเบาหวาน
เพื่อเอาชนะครึ่งชีวิตสั้นของ GLP-1 และปรับปรุงความเสถียร นักวิจัยที่ Novo Nordisk ได้ใช้เทคนิคทางพันธุวิศวกรรมเพื่อปรับเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโนของ GLP-1 เพื่อสร้างสารที่เสถียรและมีอายุยืนยาวขึ้น แอนะล็อก, คล้ายอินซูลินเปปไทด์-1 รีเซพเตอร์ อะโกนิสต์ (GLP-1 RA) การศึกษาเชิงนวัตกรรมนี้ได้รับการรายงานครั้งแรกในปี พ.ศ. 2539
ในอีกไม่กี่ปีข้างหน้า ทีมวิจัยได้ปรับปรุงและเพิ่มประสิทธิภาพ GLP-1 RA เหล่านี้เพิ่มเติม พวกเขาพยายามหลายวิธี รวมทั้งการปรับเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโน การนำน้ำตาลและกรดไขมันที่ตกค้าง ฯลฯ เพื่อเพิ่มฤทธิ์และความคงตัวของยา
ในปี 2005 นักวิจัยของ Novo Nordisk ได้สังเคราะห์เซมากลูไทด์เป็นครั้งแรกและยืนยันว่าเป็น GLP ที่มีศักยภาพ-1 RA เซมากลูไทด์มีความสัมพันธ์สูงกับตัวรับ GLP-1 สามารถเลียนแบบผลของ GLP-1 และมีผลที่ออกฤทธิ์นานและสามารถบริหารโดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง
ต่อจากนั้น การทดลองทางคลินิกได้เริ่มประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของเซมากลูไทด์ในการรักษาผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 การทดลองครอบคลุมประชากรผู้ป่วยและขนาดยาที่แตกต่างกัน และเปรียบเทียบกับยารักษาโรคเบาหวานอื่นๆ
ในปี 2560 Novo Nordisk ได้เผยแพร่ผลการทดลองทางคลินิกที่สำคัญ โดยกล่าวว่า Semaglutide ประสบความสำเร็จอย่างน่าทึ่งในการรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 การทดลองนี้เรียกว่า SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6 เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยประมาณ 3,000 รายและเปรียบเทียบ semaglutide รวมถึง GLP อื่นๆ-1 RAs ด้วย ยาหลอก ผลการวิจัยพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับเซมากลูไทด์มีประโยชน์อย่างมากในการลดระดับน้ำตาลในเลือด ลดน้ำหนักตัว และเพิ่มความต้านทานต่ออินซูลิน
จากผลการทดลองทางคลินิกเหล่านี้ Novo Nordisk ได้ส่งใบสมัครยาใหม่สำหรับ Semaglutide ไปยังสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ในปี 2560 และได้รับการอนุมัติให้จำหน่ายในท้องตลาดเมื่อปลายปี 2560 จากนั้น Semaglutide ยังได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานอื่นๆ ประเทศและภูมิภาค และใช้เป็นยาบรรทัดแรกสำหรับการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2
Semaglutide ได้แสดงคำมั่นสัญญาในด้านอื่น ๆ เช่นกัน ตัวอย่างเช่น การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเซมาลูไทด์ในปริมาณต่ำยังส่งผลดีต่อการควบคุมน้ำหนักและการรักษาโรคอ้วน ทำให้เซมาลูไทด์เป็นยาต้านโรคอ้วนที่มีศักยภาพ
โดยทั่วไป ประวัติการค้นพบเซมากลูไทด์สามารถย้อนไปถึงช่วงต้นทศวรรษ 1990 ด้วยการดัดแปลงและเพิ่มประสิทธิภาพของ GLP-1 ทำให้ Novo Nordisk สังเคราะห์ GLP ที่ออกฤทธิ์ยาวนานและเสถียรนี้ได้สำเร็จ-1 RA และยืนยันประสิทธิภาพและความปลอดภัยในฐานะยาสำหรับรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 หลังจากการวิจัยและการทดลองทางคลินิกเป็นเวลาหลายปี Semaglutide ได้กลายเป็นยาสำคัญสำหรับการรักษาโรคเบาหวานและโรคอ้วน