การแนะนำ
เพื่อรักษางานคลอดก่อนกำหนดอาโตซิบัน เป็นเปปไทด์ที่ผลิตขึ้นซึ่งทำหน้าที่เป็นโทโคไลติกหลัก ออกฤทธิ์โดยการลดผลกระทบของสารเคมีออกซิโตซิน ซึ่งเป็นส่วนสำคัญในการถอนมดลูก เปปไทด์อะโทซิบันประกอบด้วยกรดอะมิโนซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของโปรตีน ลำดับและจำนวนของกรดอะมิโนใน Atosiban เป็นตัวกำหนดโครงสร้าง ความสามารถ และคุณสมบัติทางเภสัชวิทยา การจัดเรียงตัวที่มีฤทธิ์กัดกร่อนของอะมิโนของ Atosiban โครงสร้างสสารของมัน ความเชื่อมโยงระหว่างการสืบทอดและความสามารถในการกัดกร่อนของอะมิโน และการเปลี่ยนแปลงที่อาจเกิดขึ้นซึ่งอาจช่วยให้ความมีชีวิตของมันได้รับการตรวจสอบในทุกวิถีทางในรายการบล็อกนี้
โครงสร้างทางเคมีของ Atosiban คืออะไร?
Atosiban เป็น nonapeptide สังเคราะห์ ซึ่งหมายความว่ามีกรดอะมิโน 9 ตัวในโครงสร้าง ลำดับกรดอะมิโนจำเพาะของ Atosiban มีดังนี้: Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2 การจัดเรียงนี้เป็นหัวใจสำคัญในการเข้าใจโครงสร้างของสารและความสามารถของ Atosiban
มาดูลำดับกรดอะมิโนกันดีกว่า:
Mpa (3-สารกัดกร่อนเมอร์แคปโตโพรพิโอนิก)
กรดอะมิโนที่ถูกดัดแปลงนี้จะสร้างโครงสร้างแบบไซคลิกโดยการสร้างสะพานไดซัลไฟด์ที่มีซิสเตอีน (Cys) ตกค้าง
ดี-ไทร์(Et)
นี่คือดี-ไทโรซีนเอทิลเอสเตอร์ นี่คือ D-isomer ของไทโรซีน ซึ่งมีความเสี่ยงต่อความเสียหายของเอนไซม์น้อยกว่า L-isomer ที่เกิดขึ้นตามปกติ การเปลี่ยนแปลงเอทิลเอสเทอร์ช่วยเพิ่มความน่าเชื่อถือ
Ile (ไอโซลิวซีน), Thr (ทรีโอนีน), Asn (แอสพาราจีน), มาสเตอร์ (โพรลีน), ออร์น (ออร์นิทีน) และไกล (ไกลซีน)
เหล่านี้เป็นกรดอะมิโนมาตรฐานที่เพิ่มโครงสร้างทั่วไปและความสามารถของ Atosiban
NH2 (เอไมด์)
ความเสถียรและความต้านทานต่อการย่อยสลายของเอนไซม์ของเปปไทด์ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นโดยส่วนปลายของปลายขั้ว C ที่ถูกอะมิด
การสร้างวงจรที่เกิดจากช่วงไดซัลไฟด์ระหว่าง Mpa และ Cys เป็นพื้นฐานของความแข็งแรงและคุณสมบัติในการจำกัดตัวรับของ Atosiban Atosiban สามารถแข่งขันกับ oxytocin เพื่อจับกับตัวรับ oxytocin ในมดลูกได้ เนื่องจากโครงสร้างเป็นวงจรซึ่งเลียนแบบโครงสร้างของ oxytocin
แม้ว่าจะมีการก่อสร้างที่จำเป็นก็ตาม การออกแบบเสริมและระดับอุดมศึกษาของอาโตซิบันก็มีความสำคัญเช่นกันสำหรับความสามารถ เปปไทด์สามารถเชื่อมโยงกับตัวรับออกซิโตซินได้จริงในแง่ของการออกแบบการยุบตัวแบบใหม่ ซึ่งไม่ได้ถูกจัดกลุ่มโดยการรวมกลุ่มของกรดอะมิโน ความแข็งแรงของเปปไทด์ได้รับการปรับปรุงโดย D-isomer ของไทโรซีนและการปรับเอทิลเอสเตอร์ ซึ่งช่วยยืดอายุครึ่งชีวิตและช่วงของการออกฤทธิ์เช่นเดียวกัน
โครงสร้างทางเคมีของ Atosiban ได้รับการตรวจสอบโดยใช้วิธีการที่หลากหลาย เช่น สเปกโทรสโกปีด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) และการถ่ายภาพผลึกด้วยรังสีเอกซ์ การตรวจสอบเหล่านี้ได้ให้ประสบการณ์ที่สำคัญเกี่ยวกับความสอดคล้องและการจำกัดตัวรับของ Atosiban โดยช่วยในการอธิบายระบบการทำงานของมัน และเป็นแนวทางในการปรับปรุงอะนาล็อกและบริษัทในเครือที่คาดหวัง
เพื่อพัฒนาสารโทโคไลติกใหม่ๆ ที่มีประสิทธิภาพและความปลอดภัยที่ดีขึ้น และเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของ Atosiban จำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องเข้าใจโครงสร้างทางเคมีของสารดังกล่าว ด้วยการตรวจสอบการสร้างสารกัดกร่อนของอะมิโนและองค์ประกอบพื้นฐานของ Atosiban นักวิเคราะห์สามารถวางแผนเปปไทด์ใหม่ที่กำหนดเป้าหมายตัวรับออกซิโตซินได้อย่างชัดเจนและปรับการหดตัวของมดลูกให้มากขึ้นตามความเป็นจริง
ลำดับกรดอะมิโนของ Atosiban ส่งผลต่อการทำงานของมันอย่างไร?
การจัดกลุ่มที่มีฤทธิ์กัดกร่อนอะมิโนของ Atosiban ถือเป็นส่วนพื้นฐานในการตัดสินใจเกี่ยวกับความสามารถในการเป็นผู้เชี่ยวชาญด้านโทโคไลติก Atosiban สามารถจับกับตัวรับออกซิโตซินและปิดกั้นผลกระทบของออกซิโตซินโดยการจัดเรียงกรดอะมิโนในลักษณะเฉพาะ สิ่งนี้จะชะลอการหดตัวของมดลูกและป้องกันการคลอดก่อนกำหนด
การออกแบบวงจรของ Atosiban ซึ่งมีรูปร่างโดยช่วงไดซัลไฟด์ระหว่าง Mpa และ Cys เป็นพื้นฐานของคุณสมบัติในการจำกัดตัวรับ การปฏิบัติตามวัฏจักรนี้ทำให้ Atosiban สามารถเลียนแบบการสร้างออกซิโตซินซึ่งมีส่วนประกอบเป็นวัฏจักรเช่นเดียวกัน ความสามารถในการเปรียบเทียบกันในโครงสร้างช่วยให้ Atosiban สามารถต่อสู้กับออกซิโตซินเพื่อจำกัดตัวรับออกซิโตซิน ซึ่งเป็นอุปสรรคต่อผลกระทบของสารเคมีอย่างแท้จริง
อาโตซิบันการทำงานของยังได้รับอิทธิพลจากกรดอะมิโนอื่นๆ ในลำดับของมันด้วย ตัวอย่างเช่น D-isomer ของไทโรซีน D-Tyr(Et) ช่วยเพิ่มความเสถียรของเปปไทด์และยืดอายุครึ่งชีวิตของเปปไทด์ ทำให้สามารถออกฤทธิ์ได้เป็นระยะเวลานานขึ้น การเปลี่ยนแปลงเอทิลเอสเทอร์จะขยายความแข็งและการป้องกันจากการลดเอนไซม์ลงอีก
ปฏิสัมพันธ์ของ Atosiban กับตัวรับออกซิโตซินยังได้รับอิทธิพลจากกรดอะมิโนแต่ละตัวที่ประกอบเป็นยา กรดอะมิโนในชิ้นส่วนไซคลิกของเปปไทด์ โดยเฉพาะ Tyr และ Asn มีความสำคัญต่อการจำกัดตัวรับ สารเชิงซ้อนของเปปไทด์-รีเซพเตอร์มีความเสถียร และการปิดกั้นการส่งสัญญาณออกซิโตซินทำได้ง่ายขึ้นโดยอันตรกิริยาจำเพาะที่กรดอะมิโนเหล่านี้มีกับตัวรับ เช่น พันธะไฮโดรเจนและอันตรกิริยาของแวน เดอร์ วาลส์
การเปลี่ยนแปลงการจัดเรียงตัวที่มีฤทธิ์กัดกร่อนของอะมิโนของ Atosiban อาจส่งผลกระทบขั้นพื้นฐานต่อความสามารถของมัน ตัวอย่างเช่น การให้ย่อยกรดอะมิโนจำเพาะหรือการเปลี่ยนแปลงตัวอย่างการหมุนเวียนสามารถส่งผลต่อความชอบของเปปไทด์ต่อตัวรับออกซิโตซินและความสามารถของเปปไทด์ในการระงับการบีบตัวของมดลูก กิจกรรมโทโคไลติกของ Atosiban ได้รับการแก้ไขหลายวิธี และมีการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรมเพื่อค้นหาสารคล้ายคลึงที่มีศักยภาพด้วยการเลือกสรรและประสิทธิภาพที่ดีขึ้น
การสร้างบารูซิบัน ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับออกซิโตซินแบบคัดเลือก เป็นตัวอย่างหนึ่งของการปรับเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโนของอะโตซิบัน Barusiban มีโครงสร้างแบบวงกลมที่คล้ายกับของ Atosiban แต่มีกรดอะมิโนที่แตกต่างกันเช่น D-Orn และ Thr(tBu) เพื่อให้สามารถเลือกรับตัวรับ oxytocin ได้มากขึ้นเมื่อเทียบกับตัวรับ vasopressin การเลือกที่ขยายออกไปนี้อาจลดการเสี่ยงของผลที่ตามมาที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของตัวรับวาโซเพรสซิน เช่น ภาวะโซเดียมในเลือดต่ำ และผลกระทบของยาขับปัสสาวะ
การพัฒนา retosiban ซึ่งเป็นตัวรับตัวรับ oxytocin แบบคัดเลือกซึ่งมีครึ่งชีวิตนานกว่า Atosiban เป็นอีกตัวอย่างหนึ่งของการปรับเปลี่ยน Retosiban รวมการสะสม D-Cys แทน L-Cys เข้าด้วยกันอาโตซิบันซึ่งขยายการรักษาความปลอดภัยและลดระยะเวลาการใช้งาน ครึ่งชีวิตที่ยาวนานขึ้นของ Retosiban อาจช่วยให้สามารถให้ยาได้น้อยลงและช่วยให้ผู้ป่วยปฏิบัติตามข้อกำหนดได้มากขึ้น
เมื่อพัฒนาสารโทโคไลติกใหม่ที่มีรูปแบบประสิทธิภาพและความปลอดภัยที่ดีขึ้น จำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องมีความเข้าใจที่ชัดเจนเกี่ยวกับความเชื่อมโยงที่มีอยู่ระหว่างการทำงานของ Atosiban และลำดับกรดอะมิโนของมัน ด้วยการปรับการจัดเรียงสารกัดกร่อนของอะมิโน นักวิเคราะห์สามารถปรับแต่งคุณสมบัติในการจำกัดตัวรับ ความเชื่อถือได้ และเภสัชจลนศาสตร์ของเปปไทด์ ในที่สุดจึงกระตุ้นให้มีการปรับปรุงยาที่ประสบความสำเร็จเพิ่มเติมสำหรับงานคลอดก่อนกำหนด
การปรับเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโนของ Atosiban สามารถปรับปรุงประสิทธิภาพได้หรือไม่?
ประสิทธิผลของ Atosiban ในฐานะสารโทโคไลติกอาจเพิ่มขึ้นโดยการปรับเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโน การปรับเปลี่ยนกรดอะมิโนที่ชัดเจนหรือนำเสนอประเด็นหลักใหม่ๆ นักวิทยาศาสตร์สามารถส่งเสริมอะนาลอกของ Atosiban ด้วยคุณสมบัติการจำกัดตัวรับที่ได้รับการอัพเกรด ความน่าเชื่อถือที่เพิ่มมากขึ้น และช่วงของกิจกรรมที่ยาวขึ้น ในที่สุดกระตุ้นให้เกิดการขัดขวางการหดตัวของมดลูกที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น และหลีกเลี่ยงการทำงานก่อนกำหนด
วิธีหนึ่งในการจัดการกับการปรับการจัดเรียงสารกัดกร่อนของอะมิโนของ Atosiban คือการปรับปรุงคุณสมบัติในการจำกัดตัวรับ การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้าง-การกระทำได้แยกแยะกรดอะมิโนสำคัญในส่วนไซคลิกของเปปไทด์ เช่น Tyr และ Asn ซึ่งมีความสำคัญต่อการจำกัดตัวรับออกซิโตซิน นักวิจัยมีความสามารถในการเพิ่มความสัมพันธ์และการเลือกสรรของเปปไทด์สำหรับตัวรับออกซิโตซิน ซึ่งอาจเพิ่มการทำงานของโทโคไลติกด้วยการปรับเปลี่ยนกรดอะมิโนเหล่านี้หรือแนะนำกรดอะมิโนตัวใหม่ที่สร้างปฏิสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งกับตัวรับ
อาโตซิบันลำดับกรดอะมิโนได้รับการแก้ไขในระหว่างการพัฒนา barusiban ซึ่งเป็นตัวรับออกซิโตซินแบบคัดเลือก Barusiban รวบรวมการสะสมของ D-Orn และ Thr(tBu) ซึ่งทำงานเกี่ยวกับการคัดเลือกตัวรับออกซิโตซินเหนือตัวรับวาโซเพรสซิน ประสิทธิผลของเปปไทด์ในการป้องกันการหดตัวของมดลูกอาจเพิ่มขึ้นโดยการเลือกที่เพิ่มขึ้นของเปปไทด์ ซึ่งอาจลดความเสี่ยงของผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นตัวรับวาโซเพรสซิน
กลยุทธ์เพิ่มเติมสำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพของ Atosiban คือการเพิ่มความเสถียรและขยายระยะเวลาการออกฤทธิ์ การรวมตัวของกรด D-amino เช่น D-Tyr(Et) ใน Atosiban ช่วยเพิ่มการป้องกันเปปไทด์จากความเสียหายของเอนไซม์ และขยายครึ่งชีวิตของเปปไทด์ การปรับเพิ่มเติม ตัวอย่างเช่น การแสดงกรดอะมิโนที่ไม่เป็นธรรมชาติหรือการใช้การเลียนแบบเปปไทด์ สามารถทำงานเพิ่มเติมเกี่ยวกับความสมบูรณ์และเภสัชจลนศาสตร์ของเปปไทด์ได้
Retosiban ซึ่งเป็นตัวร้ายที่เป็นตัวรับออกซิโตซิน เป็นตัวอย่างของการเปลี่ยนแปลงที่ส่งผลต่อความมั่นคงและระยะเวลาในการทำงานของ Atosiban Retosiban มีความเสถียรมากกว่าและมีครึ่งชีวิตนานกว่า Atosiban เนื่องจากใช้ D-Cys แทน L-Cys ที่ตกค้าง ประสิทธิภาพโดยรวมของการรักษาอาจได้รับการปรับปรุงโดยการปรับเปลี่ยนนี้ ซึ่งอาจทำให้สามารถให้ยาในขนาดยาน้อยลงและเพิ่มความสอดคล้องของผู้ป่วย
เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของ Atosiban นักวิจัยไม่เพียงแต่สามารถเปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนเท่านั้น แต่ยังตรวจสอบวิธีการหรือสูตรการบริหารแบบอื่นอีกด้วย การสร้างสูตรผสมที่มีการปลดปล่อยแบบเนิ่นหรือระบบการนำส่งแบบมุ่งเป้า สามารถช่วยในการรักษาระดับการรักษาของเปปไทด์ในมดลูกเป็นระยะเวลาที่ขยายออกไป ลดความจำเป็นในการให้ยาบ่อยครั้งและเพิ่มผลลัพธ์ของผู้ป่วย
ความก้าวหน้าของผู้เชี่ยวชาญด้านโทโคไลติกแบบใหม่ในมุมมองของการสร้างอาโตซิบันเป็นพื้นที่ทำงานของการสำรวจ ลำดับกรดอะมิโนใหม่หรือการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ปรับปรุงคุณสมบัติการจับและการยับยั้งของเปปไทด์สามารถระบุได้ด้วยความช่วยเหลือของวิธีการคำนวณ เช่น การเชื่อมต่อระดับโมเลกุลและการออกแบบยาตามโครงสร้าง วิธีซิลิโกเหล่านี้สามารถควบคุมการผสมผสานและการทดสอบอะนาล็อกใหม่ๆ ได้ ซึ่งจะช่วยเร่งการเปิดเผยผู้เชี่ยวชาญด้านโทโคไลติกที่มีศักยภาพมากขึ้น
อย่างไรก็ตาม จำเป็นอย่างยิ่งที่ต้องจำไว้ว่าการเปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนของ Atosiban อาจส่งผลให้เกิดผลลัพธ์ที่ไม่ได้ตั้งใจ การปรับเปลี่ยนโครงสร้างเปปไทด์อาจส่งผลต่อความปลอดภัย ความสามารถในการละลาย หรือเภสัชจลนศาสตร์ในลักษณะที่ลดความเพียงพอหรือเพิ่มความเสี่ยงต่อผลที่ตามมา การทดสอบทางคลินิกและพรีคลินิกอย่างละเอียดถี่ถ้วนเป็นสิ่งสำคัญในการประเมินความปลอดภัยและความเพียงพอของสารอะนาล็อกหรือกลุ่มย่อยของ Atosiban ใหม่ ก่อนที่จะนำไปพิจารณานำไปใช้ทางคลินิก
สรุปแล้ว,อาโตซิบันประสิทธิภาพของสารโทโคไลติกอาจเพิ่มขึ้นโดยการปรับเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโน ด้วยการพัฒนาคุณสมบัติการจำกัดตัวรับ การขยายความแข็ง และการชะลอระยะเวลาของกิจกรรม นักวิเคราะห์สามารถส่งเสริมอะนาลอกใหม่และสาขาย่อยของ Atosiban ซึ่งจะช่วยยับยั้งการกดทับของมดลูกและขัดขวางการทำงานก่อนกำหนด อย่างไรก็ตาม เพื่อรับประกันความปลอดภัยและประสิทธิผลในการใช้งานทางคลินิก เปปไทด์ดัดแปลงเหล่านี้ต้องได้รับการออกแบบ สังเคราะห์ และทดสอบอย่างระมัดระวัง
อ้างอิง
1. Goodwin, TM, Paul, R., Silver, H., Spellacy, W., Parsons, M., Chez, R., ... & Smith, J. (1994) ผลของอะโทซิบันซึ่งเป็นปฏิปักษ์ออกซิโตซินต่อการทำงานของมดลูกก่อนกำหนดในมนุษย์ วารสารสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยาอเมริกัน, 170(2), 474-478
2. ไรน์ไฮเมอร์, TM, บี, WH, Resendez, JC, เมเยอร์, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005) Barusiban ตัวต้านออกซิโตซินที่มีศักยภาพสูงและออกฤทธิ์ยาวนานตัวใหม่: การเปรียบเทียบทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์กับอะโทซิบันในแบบจำลองลิงแสมของการคลอดก่อนกำหนด วารสารคลินิกต่อมไร้ท่อและการเผาผลาญ, 90(4), 2275-2281
3. อเคอร์ลุนด์, ม. (2006) การกำหนดเป้าหมายตัวรับออกซิโตซินเพื่อผ่อนคลายกล้ามเนื้อมดลูก ความคิดเห็นของผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับเป้าหมายการรักษา 10(3), 423-427
4. Pierzynski, P., Lemancewicz, A., Reinheimer, T., Akerlund, M., & Laudanski, T. (2004) ผลการยับยั้งของ barusiban และ atosiban ต่อการหดตัวของ myometrium ที่เกิดจากออกซิโตซินจากหญิงตั้งครรภ์ที่คลอดก่อนกำหนดและครบกำหนด วารสารสมาคมสืบสวนทางนรีเวช, 11(6), 384-387
5. Nilsson, L., Reinheimer, T., Steinwall, M., & Åkerlund, M. (2003) FE 200 440: สารต้านออกซิโตซินแบบคัดเลือกในมดลูกของมนุษย์ในระยะตั้งครรภ์ BJOG: วารสารนานาชาติด้านสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา, 110(11), 1025-1028
6. ธอร์นตัน, เอส., วาติช, เอ็ม., และสเลเตอร์, ดี. (2001) คู่อริออกซิโตซิน: ข้อควรพิจารณาทางคลินิกและทางวิทยาศาสตร์ สรีรวิทยาการทดลอง, 86(2), 297-302
7. เมลิน พี. (1994) การพัฒนาอะโตซิบันที่เป็นปฏิปักษ์กับออกซิโตซิน การวิจัยในฟอรัมทางคลินิก, 16, 155-168
8. โรเมโร, ร., ซิไบ, บีเอ็ม, ซานเชซ-รามอส, แอล., วาเลนซูเอลา, จีเจ, เวล, เจซี, ทาบอร์, บี., ... & เครซี่, GW (2000) ตัวต้านตัวรับออกซิโตซิน (atosiban) ในการรักษาการคลอดก่อนกำหนด: การทดลองแบบสุ่ม, ปกปิดสองด้าน, มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกพร้อมการช่วยเหลือด้านโทโคไลติก วารสารสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยาอเมริกัน, 182(5), 1173-1183
9. เฉิน CY วู HM หลิน CY เฉิน HF และ Huang HY (2018) การวิเคราะห์เชิงคำนวณของปฏิสัมพันธ์ระหว่างออกซิโตซินกับตัวรับออกซิโตซินของมนุษย์ วารสารนานาชาติด้านวิทยาศาสตร์โมเลกุล, 19(8), 2251.
10. ลิดเดิ้ล เจ. อัลเลน เอ็มเจ บอร์ธวิค โฆษณา และบรูคส์ ดีพี (2008) วิวัฒนาการของเปปไทด์ดีฟอร์ไมเลสเป็นเป้าหมาย: การมีส่วนร่วมของชีวเคมี พันธุศาสตร์ และจีโนม เภสัชวิทยาชีวเคมี, 75(12), 2285-2295