Fluralaner รบกวนระบบประสาทปรสิตอย่างไร

ปรสิตได้พัฒนากลยุทธ์การเอาชีวิตรอดที่ซับซ้อนอย่างน่าทึ่งมาเป็นเวลาหลายล้านปี แต่เป็นโมเลกุลเดียว -ฟลูราลาเนอร์- สามารถตัดผ่านการป้องกันเหล่านั้นได้อย่างแม่นยำ การทำความเข้าใจว่าสารประกอบนี้ทำลายระบบประสาทของปรสิตได้อย่างไรไม่ได้เป็นเพียงเรื่องของความอยากรู้อยากเห็นทางวิทยาศาสตร์เท่านั้น นอกจากนี้ยังเผยให้เห็นว่าเหตุใดฟลูราลาเนอร์จึงกลายเป็นหนึ่งในส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่เชื่อถือได้มากที่สุดในการวิจัยทางสัตวแพทย์และเคมีเกษตรในปัจจุบัน

บทความนี้จะกล่าวถึงกลไกหลักที่อยู่เบื้องหลังการกระทำของ fluralaner ตั้งแต่การเข้าสู่เนื้อเยื่อประสาทของปรสิตไปจนถึงเหตุการณ์ต่างๆ ที่จบลงด้วยอัมพาตที่ไม่สามารถกลับคืนสภาพเดิมได้

ยาหยอดฟลูราลาเนอร์

1.ข้อกำหนดทั่วไป (ในสต็อก)
(1) วิธีแก้ปัญหา
(2)แท็บเล็ต
(3) การฉีด
(4)สเปรย์
(5) หยด
2.การปรับแต่ง:
เราจะเจรจาเป็นรายบุคคล OEM/ODM ไม่มีแบรนด์ เพื่อการค้นคว้าวิจัยเท่านั้น
รหัสภายใน:BM-9-007
ฟลูราลาเนอร์ CAS 864731-61-3
ตลาดหลัก: สหรัฐอเมริกา, ออสเตรเลีย, บราซิล, ญี่ปุ่น, เยอรมนี, อินโดนีเซีย, อังกฤษ, นิวซีแลนด์, แคนาดา ฯลฯ
ผู้ผลิต: BLOOM TECH โรงงานซีอาน
การวิเคราะห์: HPLC, LC-MS, HNMR
การสนับสนุนด้านเทคโนโลยี: แผนก R&D-4

สถาปัตยกรรมของช่องแมลงคลอไรด์

ในระบบประสาทของแมลง ช่องคลอไรด์ทำหน้าที่เป็นประตู พวกมันเปิดเมื่อมีสารสื่อประสาทยับยั้งอยู่ ปล่อยให้ไอออนคลอไรด์ที่มีประจุลบเข้าสู่เซลล์ การไหลเข้าภายในทำให้เยื่อหุ้มเซลล์มีประจุบวกมากขึ้น ซึ่งจะทำให้เซลล์ประสาทเงียบลงและควบคุมการทำงานของมอเตอร์ หากไม่มีกระบวนการนี้ เซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นจะไม่สามารถกลับไปพักผ่อนได้

Fluralaner มุ่งเป้าหมายไปที่ช่องคลอไรด์ที่ถูกควบคุมโดยลิแกนด์ จากการวิจัยที่ได้รับการศึกษาโดยผู้เชี่ยวชาญในสาขากีฏวิทยา ฟลูราลาเนอร์จับกับตำแหน่งยับยั้งที่ไม่มีการแข่งขัน-บนช่องเหล่านี้ วิธีนี้จะป้องกันไม่ให้เปิดออกแม้ว่าจะมีสารเคมีที่เหมาะสมอยู่ก็ตาม

ในระดับซินแนปติก หมายความว่าไม่มีการควบคุมสัญญาณยับยั้งอีกต่อไป

เหตุใดปรสิตจึงไม่สามารถชดเชยได้

ปรสิตสัตว์ขาปล้อง เช่น หมัด เห็บ และไร มีการออกแบบระบบประสาทที่เรียบง่ายกว่ามากและมีเส้นทางซ้ำซ้อนน้อยกว่าโฮสต์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เมื่อฟลูราลาเนอร์จับกับช่องคลอไรด์ ไม่มีทางอื่นที่จะทำให้ไอออนกลับคืนสู่สมดุลได้ ไม่ว่าจะมีสารสื่อประสาทมากแค่ไหนก็ตาม ช่องสัญญาณต่างๆ จะยังคงปิดอยู่ จึงไม่เหลือความต้านทานต่อข้อความกระตุ้น การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าความอ่อนไหวนี้คือสิ่งที่ทำให้ฟลูราลาเนอร์มีประสิทธิภาพในการต่อต้านปรสิตเป้าหมายในขณะที่ยังคงปลอดภัยสำหรับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

วิธียับยั้งการส่งสารสื่อประสาทตามปกติ

ในระบบประสาทของแมลงที่แข็งแรง การปิดกั้นสารเคมีจะเชื่อมต่อกับตัวรับเมมเบรน และปล่อยให้ไอออนคลอไรด์ผ่านไป กระบวนการนี้จะทำให้อินพุตกระตุ้นสมดุล และหยุดเซลล์ประสาทไม่ให้ทำงานเร็วเกินไป ระบบทั้งหมดตั้งอยู่บนสมดุลไฟฟ้าเคมีที่ละเอียดอ่อน หากคุณเอียงเพียงเล็กน้อย การเคลื่อนไหวปกติจะสั่นไหว ถ้าคุณเอียงมันมาก สิ่งมีชีวิตจะเริ่มสั่นอย่างควบคุมไม่ได้

Fluralaner สลัดความสมดุลนี้ไปที่ระดับตัวรับ ไม่ใช่ระดับการสร้างสารสื่อประสาท นี่เป็นข้อแตกต่างที่สำคัญมาก สารประกอบที่หยุดการสร้างสารสื่อประสาทอาจทำให้เกิดการสังเคราะห์ทางชีวภาพแบบแก้ไขได้

Fluralaner หลีกเลี่ยงความเป็นไปได้นั้นโดยสิ้นเชิงด้วยการทำงานโดยตรงกับโครงสร้างโปรตีนช่องไอออน สิ่งนี้จะหยุดตัวรับจากการตอบสนองไม่ว่าปรสิตจะสร้างสารสื่อประสาทที่ยับยั้งได้มากเพียงใด

แรงกดแบบเลือกต่อเนื้อเยื่อประสาทสัตว์ขาปล้อง

ความจริงที่ว่า fluralaner เป็นแบบเลือกสรรไม่ใช่เรื่องบังเอิญ บริเวณการจับหลักบนช่องคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิด GABA{1}} ของสัตว์ขาปล้องมีความแตกต่างทางกายภาพจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่เหมือนกัน Fluralaner ใช้ประโยชน์จากความแตกต่างทางโครงสร้างเหล่านี้ รูปร่างโมเลกุลของมันเหมาะกับบริเวณตัวรับสัตว์ขาปล้องเป็นอย่างดีในขณะที่มีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับสมองของมนุษย์น้อยมาก จากการศึกษาทางเภสัชวิทยาที่ได้รับการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิ- สารประกอบดังกล่าวจับกับตัวรับแมลงได้แข็งแกร่งมากกว่ากับตัวรับของสัตว์มีกระดูกสันหลัง ด้วยเหตุนี้จึงปลอดภัยมากสำหรับสัตว์ที่ใช้เป็นเจ้าภาพ

การเรียงซ้อนจากช่องสัญญาณที่ถูกบล็อกไปจนถึงความผิดปกติของมอเตอร์

เมื่อช่องคลอไรด์ไม่ทำงาน สัญญาณยับยั้งปกติที่ไซแนปส์จะไม่ตอบสนองต่อสัญญาณกระตุ้นใดๆ ที่เข้ามา ศักยภาพในการดำเนินการเคลื่อนไปข้างหน้าต่อไปเนื่องจากโซเดียมและโพแทสเซียมไอออนไหล แต่ไม่มีสิ่งใดลดแรงดันไฟฟ้าของเมมเบรนลงสู่ระดับเริ่มต้น สิ่งนี้นำไปสู่การสลับขั้วอย่างต่อเนื่อง ซึ่งหมายความว่าเซลล์จะยิงตลอดเวลาโดยไม่หยุด

ในแง่ของพฤติกรรม อาการนี้จะปรากฏเป็นอาการสั่นที่ไม่ได้รับการควบคุม เป็นอัมพาตแข็ง และสูญเสียการทำงานของกล้ามเนื้อทั้งหมดในที่สุด ปรสิตไม่สามารถเคลื่อนไหว กิน หรือสร้างสำเนาของตัวเองได้อีก การทดสอบทางอิเล็กโทรสรีรวิทยาในการเตรียมเส้นประสาทอาร์โทรพอดแบบแยกเดี่ยวแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของฟลูราลาเนอร์ระดับนาโนโมลาร์เพียงพอที่จะทำให้เกิดผลกระทบนี้

นี่แสดงให้เห็นว่าสารประกอบมีประสิทธิภาพเพียงใดในระดับเซลล์

ระยะเวลาและเภสัชจลนศาสตร์

ฟลูราลาเนอร์ได้จุดประกายความสนใจในการศึกษาเป็นอย่างมากเนื่องจากยังคงมีความกระตือรือร้นมาเป็นเวลานาน เนื่องจากโมเลกุลของมันคือ lipophilic จึงสามารถเคลื่อนเข้าสู่เนื้อเยื่อไขมันในสิ่งมีชีวิตที่เป็นโฮสต์และเข้าสู่กระแสเลือดอย่างช้าๆ เป็นเวลาหลายสัปดาห์หรือหลายเดือน การมีอยู่ยาวนาน-ในพลาสมาทำให้แน่ใจได้ว่าปรสิตใดๆ ที่พยายามกินอาหารจะสัมผัสกับระดับของสารประกอบที่หยุดการทำงานของมัน นักวิจัยที่วัดปริมาณฟลูราลาเนอร์ในพลาสมาของสัตว์ที่ได้รับการรักษา พบว่ายังสามารถตรวจพบระดับดังกล่าวได้หลังจากให้ยาไปแล้ว 12 สัปดาห์ ทั้งนี้เป็นเพราะคุณลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ของยา ซึ่งสนับสนุนการใช้งานในสูตร-ที่ออกฤทธิ์นานสำหรับสัตวแพทย์

GABA-ช่องคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิดเป็นเป้าหมายหลัก

ในระบบประสาทของสัตว์ขาปล้อง กรดแกมมา-อะมิโนบิวทีริก (GABA) เป็นสารสื่อประสาทหลักที่ทำให้สัญญาณประสาทช้าลง ทำงานผ่านช่องคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิดของ GABA- และฟลูราลาเนอร์จะบล็อกช่องเหล่านี้โดยไม่ต้องแข่งขันกับ GABA ความหมายก็คือว่า มันไม่ได้แข่งขันกับ GABA สำหรับไซต์ที่มีผลผูกพันตัวเอก แต่จะล็อคช่องที่ปิดโดยเชื่อมโยงกับไซต์อัลโลสเตอริกอื่นแทน การศึกษาที่ได้รับการตีพิมพ์แล้วเกี่ยวกับการจับตัวรับแสดงให้เห็นว่าปฏิสัมพันธ์แบบอัลโลสเตอริกนี้รุนแรงและคงอยู่เป็นเวลานาน โดยมีอัตราการแยกตัวต่ำพอที่จะทำให้ตัวรับครอบครองอยู่เป็นเวลานาน

กลูตาเมต-เกตเต็ดคลอไรด์แชนเนลและ-เภสัชวิทยาเป้าหมายคู่

นอกจากจะปิดกั้นตัวรับ GABA แล้ว ฟลูราลาเนอร์ยังปิดกั้นช่องคลอไรด์เกตเต็ด-กลูตาเมต (GluCls) ซึ่งพบได้ในแมลงเท่านั้น ในระบบประสาทส่วนปลายของสัตว์จำพวกครัสเตเชียน ช่องเหล่านี้ยังทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง และการปิดกั้นพวกมันด้วยฟลูราลาเนอร์ทำให้ความเสียหายของซินแนปติกที่เริ่มต้นจากการเป็นปรปักษ์กันของช่อง GABA แย่ลงไปอีก เนื่องจากกลไกการกำหนดเป้าหมายแบบคู่- สัตว์ขาปล้องจึงต้องจัดการกับความล้มเหลวของเส้นทางยับยั้งสองเส้นทางที่แยกจากกันในเวลาเดียวกัน ซึ่งหมายความว่าการส่งผ่านแบบกระตุ้นไม่มีการต่อต้านด้านกฎระเบียบเลย

การเชื่อมต่อระดับโมเลกุล-กับ-สิ่งมีชีวิต

การเชื่อมโยงระหว่างเหตุการณ์ระดับโมเลกุลและผลลัพธ์ในร่างกาย จะต้องมองระบบประสาทเป็นเครือข่าย สารเคมีบางชนิดเรียกว่าฟลูราลาเนอร์สามารถหยุดการทำงานของทั้ง GABA-gated chloride channel และกลูตาเมต-ได้ สิ่งนี้จะหยุดเซลล์ประสาทมอเตอร์ไม่ให้สามารถยับยั้งกล้ามเนื้อโครงร่างได้ เมื่อรอยต่อประสาทและกล้ามเนื้อได้รับสัญญาณกระตุ้นอย่างต่อเนื่องโดยไม่มีการควบคุมใดๆ กล้ามเนื้อจะหดตัวเป็นเวลานาน เนื่องจากวิธีที่สารจับกับตัวรับ ปรสิตจะเข้าสู่ภาวะอัมพาตกระตุกซึ่งไม่สามารถฟื้นตัวได้

เหตุใดกลไกนี้จึงมีความสำคัญต่อการวิจัยและการผลิต

ฟลูราลาเนอร์เป็นสารออกฤทธิ์ที่เชื่อถือได้มากสำหรับสูตรผสม เนื่องจากออกฤทธิ์ในลักษณะที่เฉพาะเจาะจงมาก-ในการต่อต้านช่องคลอไรด์คู่ในสัตว์ขาปล้อง นักวิจัยที่ทำงานเกี่ยวกับยากำจัดปรสิตภายนอกสามารถพึ่งพาความสัมพันธ์ในการตอบสนองของขนาด-ที่ไม่เปลี่ยนแปลง และผู้ผลิตจะได้ประโยชน์จาก-เป้าหมายที่ทราบกันดี ซึ่งไม่จำเป็นต้องปรับรูปแบบใหม่สำหรับปรสิตสายพันธุ์ต่างๆ นักพัฒนาเภสัชกรรมระดับกลางและซัพพลายเออร์เคมีภัณฑ์เฉพาะทางที่ทำงานในอุตสาหกรรมเภสัชภัณฑ์สำหรับสัตวแพทย์จำเป็นต้องเข้าใจแนวทางนี้อย่างถ่องแท้

ฟลูราลาเนอร์ส่งผลกระทบต่อระบบประสาทของปรสิตในลักษณะเฉพาะเจาะจง: มันจะจับ-อย่างไม่สามารถแข่งขันกับช่องของอาร์โทรพอดคลอไรด์ที่ถูกควบคุมโดยทั้ง GABA และกลูตาเมต ทำให้หยุดสัญญาณยับยั้งไม่ให้ถูกส่ง และทำให้เซลล์ประสาทคงอยู่ตื่นเต้นมากเกินไปเป็นเวลานาน ปฏิกิริยาลูกโซ่เริ่มต้นจากเซลล์ประสาทสั่งการที่ทำงานมากเกินไป และจบลงด้วยการที่ปรสิตกลายเป็นอัมพาตโดยสิ้นเชิง เป็นสารประกอบมาตรฐานในการวิจัยสมัยใหม่เกี่ยวกับสารกำจัดปรสิตภายนอก เนื่องจากมีการคัดเลือกเป้าหมายไปที่โครงสร้างตัวรับของสัตว์ขาปล้อง และมีประวัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดี

Bloomtechz พร้อมเสมอเมื่อความถูกต้อง คุณภาพ และความเชื่อถือได้เป็นสิ่งสำคัญ Bloomtechz มีความน่าเชื่อถือฟลูราลาเนอร์ผู้ให้บริการที่มีประสบการณ์มากกว่า 12 ปีในการสังเคราะห์สารอินทรีย์และตัวกลางทางเภสัชกรรม พวกเขาดำเนินการโรงงานผลิตที่ได้รับการรับรอง GMP- บนพื้นที่ 100,000-ตาราง-เมตร ซึ่งเป็นไปตามมาตรฐานของ FDA ของสหรัฐอเมริกา สหภาพยุโรป ญี่ปุ่น และ CFDA วิธีการควบคุมคุณภาพสาม-ขั้นตอนของเราประกอบด้วยการตรวจสอบสถานที่ทำงาน -QA/QC ภายในองค์กร และการวิเคราะห์โดยหน่วยงานบุคคลที่สาม เพื่อให้แน่ใจว่าทุกชุดจะตรงตามมาตรฐานสากลที่เข้มงวดที่สุด ทีมงานของเราให้ราคาที่แม่นยำ ระยะเวลารอคอยสินค้าที่เชื่อถือได้ และเอกสารทั้งหมดที่คุณต้องการเพื่อการผ่านพิธีการทางศุลกากรที่ง่ายดาย ไม่ว่าคุณจะต้องการปริมาณเล็กน้อยสำหรับการวิจัยหรือปริมาณมากสำหรับการผลิต พูดคุยกับเราทันทีว่า Bloomtechz สามารถช่วยคุณในเรื่องธุรกิจหรือเป้าหมายการวิจัยได้อย่างไร

ส่งข้อความหาเราได้ที่Sales@bloomtechz.com.

1. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010) ยาต้านปรสิต isoxazoline A1443 เป็นตัวขัดขวางที่มีศักยภาพของช่องลิแกนด์คลอไรด์ที่มีรั้วกั้นของแมลง- การสื่อสารการวิจัยทางชีวเคมีและชีวฟิสิกส์, 391(1), 744–749

2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014) ไอโซซาโซลีน ectoparasiticide fluralaner นวนิยาย: การยับยั้งแบบเลือกสรรของ -กรดอะมิโนบิวทีริก- และกลูตาเมต-ช่องทางคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิด และกิจกรรมการฆ่าแมลง/อะคาริซิด ชีวเคมีแมลงและชีววิทยาโมเลกุล, 45, 111–124

3. ดรายเดน, MW, แคนฟิลด์, MS, Grovatt, D., & Smith, V. (2015) ความเร็วเปรียบเทียบของการฆ่าฟลูราลาเนอร์และอะโฟโซลาเนอร์ต่อหมัดในสุนัขที่ทดลองรบกวน ปรสิตวิทยาทางสัตวแพทย์, 212(3–4), 413–417.

4. คิลป์, เอส., รามิเรซ, ดี., อัลลัน, เอ็มเจ, โรเอปเก้, อาร์เคเอ, และเนิร์นแบร์เกอร์, เอ็มซี (2014) เภสัชจลนศาสตร์ของฟลูราลาเนอร์ในสุนัขหลังการให้ยาทางปากหรือทางหลอดเลือดดำเพียงครั้งเดียว ปรสิตและเวกเตอร์, 7, 85.

5. Taenzler, J., de Vos, C., Roepke, RKA, Frénais, R., & Heckeroth, AR (2014) ประสิทธิภาพของฟลูราลาเนอร์ต่อการติดเชื้อ Otodectes cynotis ในสุนัขและแมว ปรสิตและเวกเตอร์, 7, 425.

6. เวิร์ตซ, เอส. และกัสเซล, เอ็ม. (2016). สารประกอบไอโซซาโซลีนและการออกฤทธิ์ของลิแกนด์-ช่องคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิดในสัตว์ขาปล้อง: ความก้าวหน้าทางกีฏวิทยาระดับโมเลกุล วารสารสรีรวิทยาแมลง, 88, 40–48