ตัวรับ Fluralaner และ GABA: วิทยาศาสตร์เบื้องหลังการควบคุมปรสิต

เมื่อหมัดกัดสุนัขและตายภายในไม่กี่ชั่วโมง ไม่ใช่ไม่กี่นาที ไม่ใช่หลายวัน มีบางสิ่งที่เจาะจงเกิดขึ้นในระดับโมเลกุล ความแม่นยำนี้เองที่ทำให้ ฟลูราลาเนอร์หนึ่งในยาต้านปรสิตที่มีความน่าเชื่อถือทางวิทยาศาสตร์มากที่สุดในการบำบัดด้วยสัตวแพทย์ร่วมสมัย เรื่องราวมุ่งเน้นไปที่ตัวรับ GABA ซึ่งเป็นโปรตีนขนาดเล็กที่ควบคุมการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาทของแมลงและเห็บ การรู้ว่าฟลูราลาเนอร์ทำอะไรกับตัวรับเหล่านี้ช่วยให้เข้าใจว่าเหตุใดสารนี้จึงทำงานได้ดีและเหตุใดจึงปลอดภัยสำหรับสุนัขที่ปกป้อง

แท็บเล็ต Fluralaner

1.ข้อกำหนดทั่วไป (ในสต็อก)
(1) วิธีแก้ปัญหา
(2)แท็บเล็ต
(3) การฉีด
(4) สเปรย์
(5) หยด
2.การปรับแต่ง:
เราจะเจรจาเป็นรายบุคคล OEM/ODM ไม่มีแบรนด์ เพื่อการค้นคว้าวิจัยเท่านั้น
รหัสภายใน:BM-2-079
ฟลูราลาเนอร์ CAS 864731-61-3
ตลาดหลัก: สหรัฐอเมริกา, ออสเตรเลีย, บราซิล, ญี่ปุ่น, เยอรมนี, อินโดนีเซีย, อังกฤษ, นิวซีแลนด์, แคนาดา ฯลฯ
ผู้ผลิต: BLOOM TECH โรงงานซีอาน
การวิเคราะห์: HPLC, LC-MS, HNMR
การสนับสนุนด้านเทคโนโลยี: แผนก R&D-4

ตัวรับ GABA เป็นตัวเฝ้าประตูของระบบประสาท

ในระบบประสาทของสัตว์ขาปล้อง ตัวรับ GABA จะยับยั้ง GABA จับกับตัวรับเหล่านี้ ปล่อยให้ไอออนคลอไรด์ผ่านช่องทางดังกล่าว และทำให้ระบบประสาทสงบลง แมลงและเห็บจำเป็นต้องส่งสัญญาณยับยั้งการทำงานของกล้ามเนื้อที่ประสานกัน การประมวลผลทางประสาทสัมผัส และการอยู่รอด

ช่องคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิด GABA กระจายอย่างกว้างขวางทั่วระบบประสาทของปรสิต เช่น หมัด (Ctenocephalides felis) และเห็บ (Ixodes scapularis, Dermacentor variabilis) นั่นทำให้พวกเขาเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลที่มีคุณค่า การขัดขวางทำให้เกิดความล้มเหลวทางระบบประสาทอย่างรวดเร็วและถาวร

เหตุใดตัวรับ Arthropod GABA จึงแตกต่างจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

การเลือกสรรเป็นหนึ่งในคุณสมบัติที่สำคัญที่สุดในการรักษาของเภสัชวิทยาของฟลูราลาเนอร์ ตัวรับ GABA มีอยู่ในระบบประสาทส่วนกลางของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเท่านั้น และจำกัดอยู่ที่อุปสรรคในเลือดและสมอง Fluralaner ไม่สามารถข้ามอุปสรรคนี้ในระดับความเข้มข้นของการรักษาได้ ดังนั้นยาจะไปถึงตัวรับสัตว์ขาปล้องก่อนที่จะมีปฏิสัมพันธ์ที่เห็นได้ชัดเจนกับเนื้อเยื่อของโฮสต์ พื้นฐานทางชีวเคมีเพื่อความปลอดภัยของสารต่อสุนัขและแมวคือความแตกต่างในโครงสร้างและสรีรวิทยาของระบบประสาทของโฮสต์และปรสิต

กลไกการจับตัวของอัลโลสเตอริก

Fluralaner ไม่ได้ผูกกับตำแหน่งเดียวกันกับ GABA มันผูกเป็นโมดูเลเตอร์อัลโลสเตอริกเชิงลบกับไซต์เฉพาะบนคอมเพล็กซ์ตัวรับ GABA และล็อคช่องคลอไรด์ในสถานะปิด เลยปิดช่องไป.. จากนั้นสัญญาณการยับยั้งก็พังทลายลง การโจมตีของเซลล์ประสาทอย่างต่อเนื่องทำให้เกิดอาการกล้ามเนื้อกระตุกอย่างควบคุมไม่ได้ อัมพาต และเสียชีวิตในปรสิตในที่สุด

กลไกอัลโลสเตอริกนี้พบได้ทั่วไปในยากลุ่มไอโซซาโซลีนชนิดอื่น แต่ฟลูราลาเนอร์ความสัมพันธ์ผูกพันและเวลาคงอยู่ของตัวรับโดยเฉพาะเป็นปัจจัยในระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่ยาวนาน โดยให้การควบคุมปรสิตได้นานถึง 12 สัปดาห์ด้วยขนาดรับประทานเพียงครั้งเดียว

คุณสมบัติโครงสร้างที่ขับเคลื่อนความสัมพันธ์ของตัวรับ

Fluralaner มีโครงสร้างโมเลกุลที่รวมเอาระบบอะโรมาติกที่มีฟลูออรีนและวงแหวนไอโซซาโซลีนเข้าไว้ด้วยกัน คุณลักษณะทางโครงสร้างเหล่านี้ให้ปฏิสัมพันธ์อย่างต่อเนื่องและแน่นหนากับบริเวณที่ไม่ชอบน้ำของตัวรับ GABA ของสัตว์ขาปล้อง การศึกษาการเชื่อมต่อด้วยคอมพิวเตอร์ระบุว่าฟลูราลาเนอร์จับกับตำแหน่งที่แยกจากเป้าหมายของไอเวอร์เมคติน ซึ่งมีผลกระทบในทางปฏิบัติ: ปรสิตที่ต้านทานต่อสารเคมีประเภทหนึ่งอาจไวต่อยาฟลูราลาเนอร์อย่างสมบูรณ์ การเลือกระดับตัวรับนี้เป็นเหตุผลหนึ่งที่ fluralaner เป็นแนวทางที่ถูกต้องทางวิทยาศาสตร์สำหรับการรักษาปรสิตแบบครอบคลุม

การปิดกั้นการไหลของไอออนคลอไรด์ในระดับช่อง

ในสัตว์ขาปล้อง การส่งสัญญาณยับยั้งตามปกติอาศัยการผ่านไอออนของคลอไรด์อย่างอิสระเข้าไปในเซลล์ประสาทเมื่อ GABA สัมผัสกับตัวรับของมัน Fluralaner ขัดจังหวะกระบวนการนี้อย่างแท้จริง ทำหน้าที่ "เบรก" ออกจากการทำงานของเซลล์ประสาทโดยการยับยั้งการไหลของคลอไรด์ ผลลัพธ์ที่ได้คือการกระตุ้นมากเกินไป เช่น เซลล์ประสาทที่ไม่สามารถหยุดการยิงได้ กล้ามเนื้อที่ไม่สามารถหยุดการหดตัวได้ ระบบประสาทที่สูญเสียการเชื่อมโยงการทำงานอย่างรวดเร็ว หมัดที่กินฟลูราลาเนอร์ผ่านทางกระแสเลือดของสัตว์เลี้ยงจะมีอาการสับสนทางพฤติกรรมภายในไม่กี่ชั่วโมง จากนั้นก็จะเป็นอัมพาตและเสียชีวิตได้

ความเร็วและระยะเวลาของผลกระทบทางระบบประสาท

Fluralaner ฆ่าหมัดได้มากกว่า 98% ภายใน 12 ชั่วโมงหลังการให้ยา และยังคงให้ประสิทธิภาพดังกล่าวได้นานถึง 12 สัปดาห์

ความรวดเร็วนี้เป็นลักษณะเฉพาะของการแพร่กระจายของสารประกอบผ่านการไหลเวียนของระบบ และความสัมพันธ์ที่ดีกับเนื้อเยื่อสมองของสัตว์ขาปล้อง ระยะเวลาที่ยาวนานสะท้อนถึงการจับกันของฟลูราลาเนอร์กับเป้าหมายของตัวรับอย่างมั่นคง มันไม่แยกตัวออกอย่างรวดเร็ว ดังนั้นปรสิตที่กัดโฮสต์ที่ได้รับการรักษาจะได้รับอันตรายถึงชีวิตตลอดระยะเวลาการให้ยา

ช่องคลอไรด์ Glutamate-Gated เป็นเป้าหมายรอง

นอกจากตัวรับ GABA แล้ว ฟลูราลาเนอร์ยังปิดกั้นช่องคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิดกลูตาเมต (GluCls) ของสัตว์ขาปล้องอีกด้วย ช่องสัญญาณเหล่านี้ขับเคลื่อนกระแสสัญญาณยับยั้งที่ชัดเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ประสาทสั่งการส่วนปลาย และวงจรประสาทสัมผัสของแมลงและเห็บ ช่อง GluCl นั้นมีลักษณะเฉพาะสำหรับสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง ซึ่งไม่พบในระบบประสาทของสัตว์มีกระดูกสันหลัง ดังนั้นจึงให้การสนับสนุนเพิ่มเติมเพื่อความปลอดภัยสำหรับการใช้ฟลูราลาเนอร์ในสัตว์เลี้ยง

การยับยั้งจะหยุดชะงักเมื่อตัวรับ GABA หรือ GluCls ถูกบล็อกเพียงอย่างเดียว ปรสิตสูญเสียการควบคุมทางระบบประสาทผ่านสองเส้นทางพร้อมกัน ซึ่งอาจอธิบายความรวดเร็วและความสมบูรณ์ของผลกระทบร้ายแรงในสนามและห้องปฏิบัติการ

ผลกระทบของกิจกรรมเป้าหมายคู่สำหรับการจัดการความต้านทาน

เภสัชวิทยาเป้าหมายคู่ของฟลูราลาเนอร์มีนัยสำคัญต่อการจัดการแนวต้านในระยะยาว เมื่อสารกระทบกับตัวรับตัวหนึ่ง การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของตัวรับนั้นก็เพียงพอที่จะทำให้เกิดความต้านทานได้ แต่ถ้าคุณกำหนดเป้าหมายไปที่ตัวรับสองชนิดที่แตกต่างกันในเวลาเดียวกัน ปรสิตจะต้องมีการกลายพันธุ์ในทั้งสองเส้นทางเพื่อความอยู่รอดของการรักษา สิ่งนี้จะเพิ่มต้นทุนทางพันธุกรรมของการดื้อยาอย่างมาก ปัจจุบันยังไม่มีรายงานการต้านทานของประชากร Ctenocephalides felis ต่อ fluralaner ภายใต้การตั้งค่าภาคสนาม และสาเหตุหนึ่งที่เป็นไปได้อาจเป็นกลไกเป้าหมายคู่

การระบุการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการต่อต้านในหน่วยย่อย GABA

ยาฆ่าแมลงที่มุ่งเป้าไปที่ GABA อื่นๆ เช่น ฟิโพรนิล ได้รับการเชื่อมโยงกับการต้านทานต่อการกลายพันธุ์เฉพาะจุดในหน่วยย่อยของตัวรับ GABA โดยเฉพาะที่ A2'S วิธีทางชีวภาพวิธีหนึ่งในการคาดการณ์ว่าสักวันหนึ่งความต้านทานต่อฟลูราลาเนอร์จะเกิดขึ้นได้อย่างไรคือการตรวจสอบตำแหน่งที่คล้ายคลึงกันในตัวรับ GABA ของสัตว์ขาปล้อง นักวิจัยที่สำรวจประชากรเห็บและหมัดเป็นประจำก่อนที่จะมีความต้านทานทางคลินิกอาจสามารถระบุการเปลี่ยนแปลงลำดับยีนของตัวรับในระดับพันธุกรรมได้

เภสัชวิทยาของตัวรับเพื่อการพัฒนาสารประกอบรุ่นต่อไป

การศึกษาตัวรับ GABA ยังส่งเสริมการพัฒนายา isoxazoline ในอนาคต

เมื่อทราบถึงกรดอะมิโนตกค้างที่ทำปฏิกิริยากับฟลูราลาเนอร์ นักเคมีทางการแพทย์อาจออกแบบสารอะนาล็อกที่มีความคงตัวในการจับเพิ่มขึ้นหรือครอบคลุมสายพันธุ์ที่กว้างขึ้น การแปลจากชีววิทยาของตัวรับไปสู่การกลั่นสารเคมีเผยให้เห็นความต่อเนื่องทางวิทยาศาสตร์ซึ่งเป็นพื้นฐานของประสิทธิภาพในระยะยาวของยาต้านปรสิต Fluralaner มีบทบาทสำคัญในความต่อเนื่องนี้ทั้งในฐานะที่เป็นทั้งการแทรกแซงทางการรักษาและแพลตฟอร์มการวิจัย

ประสิทธิภาพในการต่อต้านปรสิตของฟลูราลาเนอร์ไม่ใช่เรื่องของโอกาส แต่เป็นการทำงานร่วมกันของโมเลกุลในระดับโมเลกุลกับสถาปัตยกรรมของตัวรับ GABA ในระบบประสาทของสัตว์ขาปล้อง Fluralaner ให้การควบคุมปรสิตที่รวดเร็วและยาวนานโดยมีส่วนต่างด้านความปลอดภัยตามชีววิทยาพื้นฐาน โดยการปิดกั้นช่องคลอไรด์ไอออนแบบ allosterically ยับยั้งวิถีทางที่มีกลูตาเมตที่มีรั้วรอบขอบชิด และรักษาระดับการเข้าใช้ของตัวรับในระดับสูงตลอดหลายสัปดาห์ การศึกษาในปัจจุบันเกี่ยวกับตัวรับทำให้นักวิทยาศาสตร์มีเครื่องมือที่ดีขึ้นในการวิเคราะห์ประสิทธิภาพและคาดการณ์การดื้อยา และเพื่อออกแบบยาต้านปรสิตสำหรับสัตวแพทย์รุ่นต่อไป

ที่ Bloomtechz เราผสมผสานความเชี่ยวชาญด้านการสังเคราะห์สารอินทรีย์ 12+ ปีเข้ากับการผลิตที่ได้รับการรับรองมาตรฐาน GMP เพื่อส่งมอบผลิตภัณฑ์ฟลูราลาเนอร์ที่ตรงตามมาตรฐานที่เข้มงวดของตลาดสัตวแพทย์และเภสัชกรรมระหว่างประเทศ โรงงานผลิตในซีอานของเราได้รับการรับรองจาก FDA, EU GMP และ CFDA ของสหรัฐอเมริกา และกระบวนการควบคุมคุณภาพแบบสามขั้นตอนของเราช่วยให้มั่นใจได้ว่าทุกชุดที่คุณได้รับได้รับการตรวจสอบที่โรงงาน ในแผนก QA/QC ของเรา และโดยหน่วยงานภายนอกที่ได้รับการรับรอง ไม่ว่าคุณจะต้องการฟลูราลาเนอร์ยาเม็ด ผงบริสุทธิ์ หรือสูตร OEM แบบกำหนดเอง เราให้บริการลูกค้าทั่วสหรัฐอเมริกา ออสเตรเลีย ญี่ปุ่น เยอรมนี และที่อื่นๆ ด้วยราคาที่โปร่งใสและระยะเวลารอคอยสินค้าที่แม่นยำ ในฐานะซัพพลายเออร์ฟลูราลาเนอร์ที่เชื่อถือได้ Bloomtechz พร้อมที่จะสนับสนุนเป้าหมายด้านการวิจัยและพัฒนาของคุณหรือความต้องการด้านการจัดซื้อขนาดใหญ่

ติดต่อทีมงานของเราโดยตรงได้ที่Sales@bloomtechz.comเพื่อขอใบเสนอราคาหรือหารือเกี่ยวกับความต้องการเฉพาะของคุณ

1. Ozoe, Y. (2013). -ช่องทางคลอไรด์ที่มีรั้วรอบขอบชิดอะมิโนบิวทิเรตและกลูตาเมตเป็นเป้าหมายของยาฆ่าแมลง ความก้าวหน้าทางสรีรวิทยาของแมลง, 44, 211–286

2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014) นวนิยายของ isoxazoline ectoparasiticide fluralaner: การยับยั้งแบบเลือกสรรของช่องทางคลอไรด์ของสัตว์ขาปล้อง - กรดอะมิโนบิวทีริก - และกลูตาเมตและกิจกรรมการฆ่าแมลง / เชื้อรา ชีวเคมีแมลงและชีววิทยาโมเลกุล, 45, 111–124

3. พริชาร์ด RK และเกียร์รี ทีจี (2019) มุมมองเกี่ยวกับประโยชน์ของมอกไซด์ตินในการควบคุมพยาธิปรสิตเมื่อเผชิญกับการพัฒนาความต้านทานของพยาธิ วารสารปรสิตวิทยานานาชาติ: ยาและการดื้อยา, 10, 69–83

4. Rohdich, N., Roepke, RKA, & Zschiesche, E. (2014) การศึกษาภาคสนามแบบสุ่ม ปกปิด มีการควบคุม และมีหลายศูนย์กลาง เปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ Bravecto™ (ฟลูราลาเนอร์) กับ Frontline™ (ฟิโพรนิล) ในสุนัขที่มีหมัดและเห็บ ปรสิตและเวกเตอร์, 7, 83.

5. ดรายเดน, เมกะวัตต์, & เพย์น, เพนซิลเวเนีย (2004) ชีววิทยาและการควบคุมเห็บที่รบกวนสุนัขและแมวในอเมริกาเหนือ การบำบัดทางสัตวแพทย์, 5(2), 139–154.

6. บิวเนต, เอฟ. และฟรังก์, เอ็ม. (2012). โมเลกุลของยาฆ่าแมลงและสารกำจัดอะคาไรด์และ/หรือส่วนผสมเพื่อป้องกันสัตว์เลี้ยงรบกวนจากปรสิตภายนอก แนวโน้มทางปรสิตวิทยา, 28(7), 267–279